VprBP通过其激酶活性靶向组蛋白H2A来驱动前列腺肿瘤的发生

《Cell Communication and Signaling》：VprBP drives prostate tumorigenesis by its kinase activity targeting histone H2A

　　

摘要

VprBP 最近被确定为一种致癌激酶，并成为人类恶性肿瘤中具有前景的药物靶点。尽管 VprBP 可以磷酸化组蛋白 H2A 和一些非组蛋白蛋白，但它似乎通过某种未知机制以癌症类型依赖的方式选择性靶向特定底物。在这里，我们报告 VprBP 在前列腺癌细胞中高表达，并且能够根据其对 H2AT120 的激酶活性，使一组编码细胞生长和增殖关键调节因子的基因失活。作为我们之前发现的 VprBP 抑制剂 B32B3 的延伸，我们还筛选了一系列从 B32B3 衍生的小分子化合物，并确定 B0045 为第二代 VprBP 抑制剂，其效力和活性均显著提高。B0045 在阻断 VprBP 介导的 H2AT120p 以及重新激活生长调节基因方面更为有效，从而显著降低了前列腺癌细胞的增殖能力。同样，B0045 治疗可以抑制 VprBP 的激酶活性，调节 H2AT120p 诱导的基因失活，并在异种移植小鼠模型中抑制前列腺肿瘤的生长。综上所述，我们的发现确立了 VprBP 介导的 H2AT120p 在致癌基因沉默中的关键作用，以及 B0045 作为前列腺癌治疗策略的巨大潜力。