TOM1家族蛋白：从货物分拣到免疫失调及癌症

《Cell Communication and Signaling》：TOM1 family proteins: from cargo sorting to immune dysregulation and cancer

　　

摘要

细胞内信号通路受到泛素依赖性运输的调节，这一过程中，特定的质膜受体和细胞质蛋白会被标记，随后内化并通过内溶酶体途径被降解。TOM1家族蛋白（包括TOM1、TOM1-L1和TOM1-L2）作为ESCRT-0机制中的早期适配器，负责识别带有泛素的货物并协调其分选过程。TOM1蛋白与泛素及辅助蛋白（如TOLLIP）相互作用，从而促进货物的有效隔离和内溶酶体的成熟。这些相互作用会受到病原体驱动的机制的影响，例如Shigella flexneri引起的磷脂酰肌醇5-磷酸积累，这种积累会干扰TOM1依赖性的货物运输。除了参与内溶酶体分选外，TOM1还通过与运动蛋白Myosin VI的相互作用将自噬体与内溶酶体连接起来，从而促进自噬过程。这些通路的紊乱与免疫障碍、心肌缺血-再灌注损伤以及潜在的肿瘤发生有关。在植物中，类似TOM1的蛋白质充当ESCRT-0的功能性替代物，参与泛素依赖性的货物分选并整合应激响应信号。最近的研究阐明了TOM1的模块化结构，揭示了其泛素识别机制、DXXLL基序的功能以及与适配蛋白形成的复合物结构。然而，关于TOM1如何区分不同的泛素连接类型、在多种生理条件下如何与不同的磷脂酰肌醇相互作用，以及在选择性自噬过程中如何与TOLLIP协同工作，仍有许多关键问题尚未解答。阐明这些机制将有助于我们更深入地理解细胞运输和信号传导机制，并可能为人类炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗提供新的干预靶点，同时也有助于提高植物的耐旱性和免疫调节能力。