在63名患有费兰-麦克德米德综合征（Phelan-McDermid syndrome）的意大利患者样本中，22号染色体22q13端区的缺失长度与相关的临床特征有关

《Journal of Neurodevelopmental Disorders》：Chromosome 22q13 terminal deletion size is associated with relevant clinical features in a sample of 63 Italian patients with Phelan-McDermid syndrome

摘要

背景

Phelan-McDermid综合征（PMS）在大多数情况下是由于位于人类22号染色体22q13.33区域的SHANK3基因的一个等位基因丢失或突变引起的。PMS在临床严重程度和病程发展上存在显著的个体差异。已知该染色体区域内的其他基因（如CELSR1、TCF20）也会在具有较大缺失的患者中影响临床表现。本研究的目的是确定受22号染色体末端缺失大小显著影响的临床相关表型特征，并识别可能参与这些表型效应的新候选基因。

方法

通过对63名通过深入临床表型分析和缺失大小测定（使用Agilent CGH-array 180K或400K）确诊的PMS患者进行研究，探讨了基因型与表型之间的关联。根据缺失大小（以Mb为单位），将这些患者分为十一个类别。首先通过精确的χ²检验（10,000次迭代）和Kendall’s Tau统计量来检测受缺失大小显著影响的表型变量。随后使用以下方法寻找候选基因：(a) 二分类变量的ROC曲线；(b) 定量变量的最佳分离阈值。

结果

在我们的样本中，与22号染色体缺失大小显著相关的表型变量包括：表达性语言能力（p < 0.001）；运动发育时间（p < 0.001）；步态（p < 0.001）；肌肉力量（p < 0.01）；社会认知能力（包括眼神交流、手势互动和共同注意力p < 0.001—< 0.05）；与行为表现同时出现的传染病（p < 0.001）；MRI显示的脑结构异常（p < 0.001）；畸形（p < 0.001）；肾脏和泌尿系统畸形（p < 0.01）；以及共病的全身性双相情感障碍（p < 0.05）。许多这些变量的最佳分离阈值位于或靠近具有重要形态发生（PLXNB2, TAFA5）或神经发育作用（BRD1, TBC1D22A, ATXN10 和/或 FBLN1）的基因内。对于肾脏畸形，两个最佳阈值指向一个长链非编码RNA和一组反义RNA。

结论

本研究中识别的基因似乎是导致PMS表型的强候选因素，它们通过增加异常的神经发育和受损的形态发生，进一步加剧了SHANK3单倍不足所引起的破坏性效应。