综述：脂肪肉瘤亚型转变的分子机制及与蛋白酶体相关的靶向干预措施

《Journal of Translational Medicine》：Molecular mechanisms underlying liposarcoma subtype transition and proteasome-associated targeted interventions

　　

摘要

背景

脂肪肉瘤（LPS）是最常见的软组织肉瘤之一，其特点是具有显著的异质性和较高的复发倾向。传统的组织病理学分类主要分为分化良好型脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液样脂肪肉瘤和圆细胞脂肪肉瘤以及多形性脂肪肉瘤。近年来，诸如MDM2和CDK4的扩增以及FUS::DDIT3和CPSF6相关融合基因等分子标志物已成为准确诊断和亚型划分的关键。

正文

脂肪肉瘤的发展和亚型转变是由多种分子事件共同驱动的，包括12q13–15区域的扩增伴随MDM2/CDK4的过表达、PPARγ的失调、PI3K–AKT–mTOR通路的激活、表观遗传改变以及肿瘤微环境的相互作用。这些变化共同促进了恶性转化、去分化以及不同亚型之间的治疗差异性。在这一背景下，蛋白酶体作为一个具有治疗相关性的调控因子逐渐受到关注，尤其是在MDM2扩增的WDLS/DDLS亚型中，蛋白质的周转直接影响了关键驱动蛋白的稳定性。临床上，当条件允许时，完全手术切除仍是标准治疗方法；而对于晚期或转移性病例，多柔比星联合异环磷酰胺是主要的治疗手段。针对MDM2扩增的WDLS/DDLS的靶向治疗药物（如帕博西替布）以及免疫疗法在部分患者中显示出疗效。新兴的研究策略还致力于针对MDM2–p53、CDK4/6、表观遗传失调以及蛋白质稳态相关的脆弱性进行治疗。

结论

本文综述了脂肪肉瘤的分类、各亚型的特征、分子机制、治疗策略及预后，并进一步探讨了蛋白酶体相关机制如何在某些亚型中产生治疗上的脆弱性。更好地理解肿瘤发生、进展和亚型转变的分子基础，有助于开发更加精确且基于机制的治疗策略。