综述：癌症中上皮-间充质可塑性的特征

《Molecular Cancer》：Hallmarks of epithelial-mesenchymal plasticity in cancer

摘要

癌症干细胞（CSCs）通过其显著的可塑性驱动肿瘤的发生、进展、转移和治疗抵抗，使它们能够在干细胞样状态和分化状态之间动态转换。这种可塑性的关键机制是上皮-间充质可塑性（EMP），它包括上皮-间充质转化（EMT）、部分或混合EMT（E/M）状态以及间充质-上皮转化（MET），使癌细胞能够获得侵袭性和干细胞样的特性，同时保持增殖潜力。与传统上对EMT的二元观点不同，最新证据揭示了一系列中间E/M表型，这些表型表现出更高的肿瘤发生性、转移潜力和治疗抵抗性。这种可塑性是由复杂的调控网络协调的，涉及EMT诱导的转录因子、信号通路和非编码RNA。肿瘤微环境（TME）及其细胞和非细胞成分提供了稳定的E/M状态所需的关键外部信号。值得注意的是，代谢重编程与EMP协同作用。实际上，EMT在糖酵解、氧化磷酸化和脂质代谢改变之间灵活切换，以支持侵袭、缓冲氧化应激并逃避铁死亡。先进和最近开发的体外和体内模型揭示了这些动态：双荧光报告基因、微流控肿瘤芯片、基因工程小鼠模型、生物发光成像和活体显微镜技术能够实时追踪EMT在肿瘤进展和治疗反应过程中的变化。另一方面，计算机模拟工具、单细胞/空间转录组学、网络推断、机器学习和基于代理的建模可以绘制混合状态图谱、预测发展轨迹，并帮助识别生物标志物，揭示EMP在肿瘤进化适应性中的作用。在治疗上，针对EMP有望靶向耐药癌细胞并防止复发，尽管存在冗余性和可塑性的挑战。策略包括通路抑制剂、代谢干扰剂、表观遗传学药物、TME调节剂和分化诱导剂。结合EMP生物标志物和理性模型的联合疗法可以与标准治疗结合使用，将细胞锁定在上皮状态，破坏混合表型并克服耐药性。本综述强调EMP是肿瘤进化的主要驱动力，为理解肿瘤异质性和治疗中的异质性驱动失败提供了一个统一的框架。通过阐明分子机制和脆弱性，它为精准干预铺平了道路，这些干预措施可能改变恶性肿瘤的预后，最终抑制转移和复发。