综述：超越生物化学级联效应：大脑衰老过程中胶质细胞SASP的新兴生物力学与表观遗传学范式

《Metabolic Brain Disease》：Beyond biochemical cascades: novel bio-mechanical and epigenetic paradigms of glial SASP in brain aging

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摘要

当前世纪最紧迫的科学挑战之一是与大脑老化相关的认知功能逐渐下降以及对神经退行性疾病的脆弱性不断增加。这需要超越传统的以神经元为中心的模型，来认识非神经元胶质细胞（尤其是星形胶质细胞）在促进与年龄相关的神经炎症中的核心作用。虽然衰老细胞产生的促炎分泌组（称为衰老相关分泌表型，即SASP）在外周组织中的特性已经得到充分研究，但其在中枢神经系统中的具体作用仍然是一个重要的知识空白。这篇综述综合了现有证据，提出胶质细胞和血管细胞的SASP作为一种促进机制，在与其他衰老特征相互作用的情况下加剧病理环境，而非作为唯一的因素。我们提出了概念性的变革框架来解释中枢神经系统的SASP活性。文中探讨了“淋巴系统-SASP交通堵塞”现象，即废物清除失败导致分泌组在局部热点区域积聚形成的生物力学反馈循环；以及“代谢能量竞争”机制，即过度分泌的胶质细胞与能量匮乏的神经元之间对资源的激烈争夺。同时，还分析了由逆转录转座子激活引发的先天免疫模拟效应，说明如何释放的遗传元素会主动促进自我持续的炎症反应；并且揭示了由表观基因组状态变化和SASP嵌合现象导致的胶质细胞身份丧失。此外，我们评估了SASP与AMPK和mTOR等营养感应通路之间的经典调控相互作用，并讨论了通过物质重塑（senomorphics）和代谢重置（metabolic resetters）手段选择性靶向SASP的治疗潜力。阐明这些复杂的、特定于大脑的SASP动态对于将这些理论转化为针对与年龄相关神经疾病的有效干预措施至关重要。