《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Clinical, demographic, and pharmacological predictors of medication adherence to disease-modifying therapies in multiple sclerosis: a multidimensional analysis of merged survey and claims data
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摘要
持续依从疾病修饰疗法(DMTs)对于实现多发性硬化症(MS)治疗获益至关重要。尽管有效药物可用，但在德国队列中，依从性呈现可变且常常不理想，临床、人口学及药理学因素的相对影响尚未充分表征。本研究分析了795例接受口服、皮下或肌肉注射DMTs的MS患者
摘要
持续依从疾病修饰疗法(DMTs)对于实现多发性硬化症(MS)治疗获益至关重要。尽管有效药物可用，但在德国队列中，依从性呈现可变且常常不理想，临床、人口学及药理学因素的相对影响尚未充分表征。本研究分析了795例接受口服、皮下或肌肉注射DMTs的MS患者(PwMS)，时间范围为2020年10月至2021年9月。客观依从性通过药物持有比(Medication Possession Ratio, MPR)测量，主观依从性通过视觉模拟量表(Visual Analogue Scale, VAS)测量。基于置换的多变量分析(PERMANOVA)用于评估预设预测变量与MPR的关联。客观依从性平均为88.4% (SD 18.0)，而主观依从性明显更高，平均95.9% (SD 11.6; 中位数100%)，存在明显顶端效应。治疗相关特征是唯一一致的依从性预测因素。口服药物与肌肉注射干扰素β-1a表现出相当依从性(p = 0.90)，均高于皮下注射疗法(p < 0.001)，在干扰素内部，肌肉注射优于皮下注射(p = 0.002)。在活性成分中，醋酸格拉替雷最差，而特立氟胺、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂及二甲基富马酸表现最佳(p < 0.001)。人口学（包括社会经济）及临床特征，如年龄、性别、收入、教育、就业、MS亚型、疾病持续时间及活动性，对依从性无显著关联。主观与客观依从性相关性较弱(Spearman’s ρ = 0.10; p = 0.005)。MS依从性模式主要由药理学及给药相关因素塑造，而非患者人口学或临床特征。主观与客观测量之间的弱相关性表明，在日常临床中应将患者报告与客观依从性指标结合使用。
论文解读
多发性硬化症(MS)是一种慢性免疫介导疾病，全球约有280万人受其影响，其中德国约有28万人。该疾病通常在成年早期发病，可导致进行性残疾。疾病修饰疗法(DMTs)能够降低复发频率并延缓病程进展，而实现“无疾病活动证据”(No Evidence of Disease Activity, NEDA)等治疗目标需持续用药。然而，现有DMTs在给药途径、剂量及耐受性上存在差异，新型口服或高效药物通常优于一代药物。尽管药物有效，但依从性在国际上波动较大(27%-93%)，德国长期依从率仅为30-40%。现有文献显示人口学及临床变量对依从性预测作用不一致，行为及护理相关因素（如药物信念、治疗满意度及持续性护理）可能比临床特征具有更高解释力。给药途径和耐受性等治疗相关因素亦显示不一致的关联，且通常未在统一分析框架下评估。因此，本研究旨在分析临床、人口学及药理学因素对客观依从性(MPR)的相对贡献，并评估主观依从性(VAS)与客观依从性的关系。
研究人员基于德国下萨克森州(Multiple Sclerosis Patient-Oriented Care in Lower Saxony, MS-PoV)多中心队列，整合医保索赔数据及患者问卷信息，形成795例MS患者分析队列，纳入标准为2020年10月至2021年9月期间至少两次口服、皮下或肌肉注射DMT处方。研究设计采用Bronfenbrenner生态健康行为模型，将变量分为临床、人口学及药理学三大领域，重点分析给药途径与活性成分的组合对依从性的影响。研究采用药物持有比(MPR)作为客观依从性指标，视觉模拟量表(VAS)作为主观依从性指标，应用PERMANOVA及置换多变量分析评估预测因素贡献。
研究结果显示，客观依从性平均为88.4% (SD 18.0)，主观依从性为95.9% (SD 11.6)，存在明显顶端效应。治疗相关因素是唯一一致的依从性预测变量。口服药物和肌肉注射干扰素β-1a依从性相当且均高于皮下注射疗法(p < 0.001)。在活性成分中，醋酸格拉替雷依从性最低，而特立氟胺、S1P受体调节剂及二甲基富马酸依从性最高(p < 0.001)。干扰素内部，肌肉注射优于皮下注射(MPR ≥0.8: 90.7% vs 66.4%; p = 0.002)。多变量分析验证治疗类型及活性成分解释了依从性方差的最大比例，而人口学、社会经济、临床及心理变量均无显著关联。主观依从性与客观MPR相关性弱(Spearman’s ρ = 0.10; p = 0.005)，反映自我报告主要捕捉患者感知，而MPR测量药物可获得性。
讨论部分指出，依从性主要受治疗特性及给药途径影响，而非患者人口学或临床状态。口服及肌肉注射疗法具有最高依从性，而皮下注射尤其是醋酸格拉替雷较低。肌肉注射干扰素与皮下注射干扰素的差异显示，给药途径相关的剂量频率及局部耐受性等因素推动依从性差异。研究强调，为改善MS患者依从性，应优先考虑治疗选择与给药模式，同时配合患者能力和护理支持。人口学和社会经济因素未显示预测价值，政策层面应关注依从性支持基础设施建设。研究限制包括横断面设计无法推断因果，MPR仅反映配药而非实际服药，观察期重叠SARS-CoV-2疫情可能影响治疗交付。总体结论为，自我管理DMTs依从性主要受活性成分及给药途径驱动，口服及肌肉注射药物依从性高，皮下注射及醋酸格拉替雷依从性低，主观与客观依从性相关性弱，提示临床应结合客观监测以优化治疗持续性。
关键技术方法概述（<250字）：研究人员通过MS-PoV队列整合德国下萨克森州医保索赔数据与患者在线问卷，使用药物持有比(MPR)评估客观依从性，视觉模拟量表(VAS)评估主观依从性，结合置换多变量分析(PERMANOVA)及多次自助抽样验证模型稳健性，实现临床、人口学与药理学因素对依从性的综合分析。
