综述：缺血性卒中中的神经炎症：机制、全身交互作用与治疗靶点

《Translational Stroke Research》：Neuroinflammation in Ischemic Stroke: Mechanisms, Systemic Interactions, and Therapeutic Targets

缺血性卒中是全球第二大死亡原因，其疾病负担预计在未来数十年持续上升。当前急性期治疗主要依赖静脉溶栓与血管内取栓实现闭塞血管再通，但上述疗法并非适用于所有患者；即便成功实现再灌注，仍存在被称为缺血-再灌注损伤的继发性组织损伤风险。炎症在卒中后的梗死灶及缺血-再灌注损伤中发挥关键作用，先天与适应性免疫系统可驱动过度炎症反应，进而影响患者预后。针对卒中病理生理学及卒中后免疫系统作用的研究表明，通过免疫干预策略抑制此类继发性组织损伤有望改善患者结局。研究人员系统阐述了卒中后不同解剖区室中细胞与分子层面的时序性免疫事件，并探讨了调节性T细胞(Tregs)潜在的神经保护作用；同时整合了不同体腔分区内促炎与抗炎级联反应的动态演变规律，探索通过靶向特定免疫事件开发新型治疗策略的可行性。

缺血性卒中作为重大公共卫生问题，占全部卒中类型的80%，其核心病理为脑血流中断导致的脑组织缺血。尽管静脉溶栓与血管内取栓已显著改善患者预后，但仍有较大提升空间。传统观点认为中枢神经系统(CNS)为免疫豁免器官，现已被修正为免疫特化器官——神经血管单元受损后，血脑屏障(BBB)完整性破坏，中枢抗原与炎症介质进入外周循环，打破固有免疫监视与外周免疫系统的稳态平衡，驱动外周免疫细胞向脑实质浸润，放大继发性损伤。

脑对缺血的应答

卒中后脑组织损伤由缺血本身、再灌注损伤及免疫介导的炎症共同导致。脑内固有小胶质细胞与星形胶质细胞是早期神经炎症的核心效应细胞：小胶质细胞快速活化，介导细胞因子释放、吞噬功能及外周免疫细胞招募；星形胶质细胞则参与调控炎症信号与BBB完整性。再灌注通过氧化应激、内皮活化进一步放大上述过程。单细胞转录组学研究显示，缺血2天即可观察到脑相关巨噬细胞表型改变，小胶质细胞呈现增殖与吞噬两种不同转录特征，至14天逐渐向慢性神经炎症样程序演化；浸润白细胞受局部微环境调控获得独特转录特征。浆细胞样树突状细胞(pDC)在缺血后72小时于梗死边缘区富集，参与T淋巴细胞向脑内的招募，衔接天然免疫与适应性免疫应答。

早期免疫应答（急性期）

中性粒细胞是最早浸润缺血脑组织的外周细胞，发病24小时内即可在梗死核心检测到，其富集与BBB破坏、脑水肿直接相关。活化中性粒细胞释放炎症介质与中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)，诱导血栓形成并放大炎症；NETs沉积程度与血管重塑受损、神经功能恶化呈正相关，实验性中性粒细胞清除可减少BBB破坏并促进血管新生。此阶段小胶质细胞与单核-巨噬细胞通过MDH2/CXCL2轴等通路调控中性粒细胞招募，同时自身发生转录重编程以适应缺血微环境。

中间/亚急性免疫应答

发病数天后，T细胞亚群逐渐成为脑内主导免疫细胞。CD4⁺T细胞在梗死周边区聚集并向核心区迁移，通过释放干扰素-γ(IFN-γ)促进星形胶质细胞产生白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6与肿瘤坏死因子(TNF)，放大神经炎症；与此同时，IL-6与TNF-α驱动调节性T细胞(T_regs)增殖以拮抗过度促炎信号。实验模型显示，缺血14天脑内T_regs数量显著升高，与效应Th1细胞比例接近1:1；T_regs通过分泌双调蛋白抑制神经毒性星形胶质增生，并可通过分泌骨桥蛋白(OPN)促进小胶质细胞向抗炎M2表型极化，进而推动少突胶质前体细胞成熟与白质修复。值得注意的是，T细胞功能具有时间与情境依赖性：早期T_regs在某些条件下可能加重微血管功能障碍，而总体T细胞浸润减少通常具有神经保护作用，凸显治疗时机关键性。

中间向晚期免疫应答（8周）

B细胞浸润晚于T细胞，在缺血后2~8周向远离梗死区的脑区迁移，发挥神经营养支持作用。脑内浸润B细胞可产生脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)及IL-10，促进神经元存活、树突 Arbor 化与神经发生；B细胞清除会导致小鼠空间记忆受损、运动恢复延迟与焦虑样行为增加。但B细胞的作用存在异质性，具体取决于亚型、时相与微环境，目前仍有争议。

类淋巴系统与颈淋巴结

类淋巴系统负责脑脊液(CSF)驱动的代谢废物清除，卒中后其功能受损，导致脑脊液 influx 增加但免疫细胞组成无显著变化，引发脑水肿、BBB破坏与神经元凋亡。脑脊液携带的中枢抗原经脑膜淋巴管引流至颈淋巴结，在缺血24小时内即可诱导颈淋巴结内淋巴管内皮细胞与巨噬细胞增殖，通过血管内皮生长因子-C(VEGF-C)信号放大促炎反应；而卒中后数天，颈淋巴结也成为T_regs扩增的关键 niche，扩增后的T_regs迁移至脑内发挥神经保护作用。因此颈淋巴结是双向调控神经炎症的枢纽。

脾脏

脾脏通过自主神经与脑双向通信，卒中后早期出现脾脏收缩，脾细胞大量释放入循环加重脑损伤，实验性脾切除可减小梗死体积。临床患者同样观察到卒中后脾脏缩小，伴随脾内T_regs比例升高；同时边缘区B细胞快速丢失，导致早期IgM产生缺陷，增加卒中后感染易感性，而感染本身会进一步恶化神经功能结局。

骨髓

交感神经信号激活骨髓造血干细胞，缺血后4天髓系祖细胞PU.1表达上调，向髓系定向分化，同时B细胞发育阻滞于pro-B细胞阶段，这与外周血淋巴细胞减少直接相关。颅顶骨骨髓通过硬脑膜通道与脑表面直接相连，缺血6小时即可见颅顶骨来源中性粒细胞逆血流迁移至硬膜，经渗漏血管直接进入脑实质，启动早期神经炎症。骨髓来源的单核细胞分为炎症型(Ly6C⁺CCR2⁺CX3CR1^?)与巡逻型(Ly6C^?CCR2^?CX3CR1⁺)，前者向缺血组织趋化，后者维持血管内皮完整性。

肠-脑轴

肠道容纳全身70%的免疫细胞，卒中后小肠免疫细胞向CNS与外周淋巴器官的迁移在急性期（前3天）最为活跃，其迁移规模超过骨髓、脾脏与颈淋巴结。肠道树突状细胞与巨噬细胞是主要迁移群体，同时T细胞与中性粒细胞也从肠道向淋巴器官与脑内转运。肠道菌群失调可通过调控肠道γδ T细胞与T_regs平衡影响卒中结局：抗生素干预改变菌群组成可减少缺血性脑损伤，其机制为肠道菌群通过树突状细胞诱导小肠T_regs扩增，抑制效应IL-17⁺γδ T细胞功能，进而减轻脑内炎症。

血液免疫动态

卒中后早期即出现卒中诱导的免疫抑制，表现为外周血淋巴细胞与自然杀伤(NK)细胞减少，中性粒细胞/淋巴细胞比值升高，与卒中严重程度及不良预后相关。急性期外周血单核细胞与pDC比例升高，STAT3信号通路活化导致IL-6水平上升，高磷酸化STAT3(pSTAT3)与认知恢复不良相关。中间期（发病5天起）适应性免疫主导，T_regs与Th1细胞富集，Th1/T_regs失衡向Th1偏移与不良结局相关，此阶段cAMP响应元件结合蛋白(CREB)信号活化驱动T细胞增殖，通过JAK/STAT通路形成正反馈。晚期（发病90天）外周血中性粒细胞与IgM⁺B细胞仍维持高水平，其功能角色尚未完全明确。

靶向炎症的治疗策略

既往靶向黏附分子的临床试验（如ICAM-1抗体Enlimomab、VLA-4抗体Natalizumab）未显示出临床获益。FTY720（Fingolimod）通过阻止淋巴细胞从淋巴结迁出，已在多项临床试验中证实可缩小梗死体积、改善神经功能，尤其与阿替普酶联用时可增强再灌注效果。IL-1受体拮抗剂（rhIL-1ra）的II期临床试验显示其安全性良好，可降低炎症指标并改善功能结局。未来治疗需兼顾时序性：急性期靶向过度促炎反应，亚急性与慢性期增强T_regs等抗炎修复机制，同时需考虑再灌注状态、年龄与合并症对免疫应答的影响。

局限性与展望

现有研究多基于无再灌注的动物模型，难以完全模拟临床再灌注场景；临床人群的老龄化与合并症（动脉粥样硬化、糖尿病等）导致的免疫衰老与炎性衰老，进一步增加了转化难度。当前三阶段免疫模型主要基于外周血数据，未来需整合多区室、更高时间分辨率的单细胞与空间转录组学数据，明确不同免疫细胞的时空轨迹，以实现精准免疫调控治疗。