长效醋酸亮丙瑞林注射后40分钟黄体生成素水平在女性中枢性性早熟诊断与治疗监测中的应用价值

《Journal of Endocrinological Investigation》：Utility of a 40-minute LH level after depot leuprolide for diagnosis and treatment monitoring in girls with CPP

促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验是评估中枢性性早熟（CPP）患者促性腺激素激活状态的金标准，但该操作具有侵入性，且GnRH制剂并非在所有国家均可获得。用于CPP治疗的长效醋酸亮丙瑞林（dLA）在抑制促性腺激素前会产生短暂的兴奋效应。本研究旨在评估dLA注射后40分钟测定的黄体生成素（LH）水平相较于GnRH激发试验，在评估促性腺激素激活状态中的临床应用价值。 这项前瞻性研究中，特发性CPP女童被随机分配接受三种治疗方案：dLA 3.75 mg每4周肌内注射（IM）、dLA 11.25 mg每12周皮下注射（SC）或dLA 11.25 mg每12周肌内注射。所有受试者在治疗前（基线）及治疗6个月后均接受标准GnRH激发试验。首次dLA注射后40分钟测定LH及卵泡刺激素（FSH）水平，并在治疗6个月后重复该测量。 研究共纳入132例女童。GnRH激发试验的LH峰值与dLA注射后40分钟的LH水平无统计学差异[11.0(6.8–17.1) IU/L vs. 9.4(5.8–16.6) IU/L；P=0.06]，各治疗组间亦无显著差异。以GnRH激发试验LH峰值≥5 IU/L为金标准，受试者工作特征（ROC）曲线分析确定初始测量时dLA注射后LH≥5.4 IU/L为最佳截断值（灵敏度=86%，特异度=90%，曲线下面积AUC=0.91）。治疗6个月时，各治疗组的LH峰值均被相似程度地抑制（2.1±1.6 IU/L、2.5±1.8 IU/L、2.2±0.9 IU/L；P=0.2011）。此外，dLA注射后LH截断值为<3.07 IU/L时，对应AUC=0.83，灵敏度=80.8%，特异度=75.5%。 综上，dLA注射后40分钟的LH水平可为诊断和疗效监测提供关于促性腺激素活性的临床有效信息，在特定医疗环境中，尤其是标准GnRH检测难以实施时，可作为一种实用且具有临床指导意义的替代方案。

研究背景与意义

中枢性性早熟（CPP）指女孩8岁前出现进行性第二性征发育，其本质是下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的过早激活。目前诊断的金标准是促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验，该方法需静脉注射、多次采血，对儿童造成较大痛苦且成本高昂，且合成GnRH制剂在全球范围内供应不稳定。虽然已有研究尝试使用短效促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）注射后的激素水平替代传统激发试验，但针对长效GnRHa的研究十分有限。长效醋酸亮丙瑞林（dLA）作为CPP的标准治疗药物已应用数十年，其制剂中含有的游离亮丙瑞林可在注射后数分钟内入血，产生类似短效激动剂的兴奋效应，随后才发挥抑制性腺轴的作用。既往药代动力学研究显示，dLA注射后血清LH水平在15至30分钟内达峰，并可持续至120分钟。然而，此前缺乏将长效dLA激发后的LH水平与传统GnRH激发试验结果进行头对头比较的研究，也无法证实其在诊断方面的效能。因此，研究人员开展了一项前瞻性随机对照研究，旨在验证dLA注射后40分钟LH水平在CPP诊断和治疗监测中的双重价值，并比较不同剂型（每月3.75 mg vs 每季度11.25 mg）及不同给药途径（皮下注射SC vs 肌内注射IM）对结果的影响。

技术方法简述

研究人员在2020年至2024年间，于马尔马拉大学三级儿科内分泌中心开展了一项前瞻性随机研究。研究纳入符合诊断标准的特发性CPP女童，排除不完全性性早熟及中枢神经系统病变者。受试者被随机分为三组，分别接受不同剂量和途径的dLA治疗。所有患者在基线和治疗6个月时接受标准静脉GnRH激发试验（2.5 μg/kg），并在首次及6个月后的dLA注射前即刻及注射后40分钟采集血样检测LH和FSH。激素检测采用化学发光微粒子免疫分析法。统计分析采用ROC曲线分析确定诊断截断值，并利用相关性分析及方差分析比较组间差异。

研究结果

基线特征与激素反应

研究最终完成132例女童的数据分析。结果显示，各治疗组间的基线临床及激素特征无显著差异。在基线和6个月时，三种治疗方案诱导的dLA注射后40分钟LH水平均无统计学差异，表明不同剂型和给药途径在激发效应和抑制效应上具有等效性。

诊断效能分析

研究人员发现，基线时dLA注射后40分钟的LH水平与标准GnRH激发试验的LH峰值呈强正相关（r=0.71，P<0.001）。以GnRH激发试验峰值LH≥5 IU/L为金标准，ROC分析确定dLA注射后40分钟LH的最佳截断值为5.4 IU/L，其AUC达0.91，灵敏度为86.1%，特异度为90.0%。这表明单次检测即可获得与多次采血的传统激发试验相当的诊断准确性。

治疗监测效能分析

治疗6个月后，各组的GnRH激发试验LH峰值均被显著抑制且无组间差异。此时，dLA注射后40分钟的LH水平与GnRH激发试验峰值仍保持强相关性（r=0.74，P<0.001）。以治疗后GnRH峰值LH<3 IU/L作为充分抑制的标准，dLA注射后40分钟LH的最佳截断值为3.07 IU/L（AUC=0.83，灵敏度80.8%，特异度75.5%）。相比之下，单纯注射前的基线LH水平仅表现出中等的判别能力（AUC=0.71），证实激发后检测优于静息状态检测。

GnRH激发试验采样优化

研究还分析了传统GnRH激发试验的时间点。结果显示，79.5%的患者LH峰值出现在注射后30分钟，仅20.5%出现在60分钟。30分钟时的LH水平显著高于60分钟，且LH/FSH比值在30分钟时更高。这提示在传统激发试验中，仅采集30或40分钟的单点血样可能足以满足诊断需求，从而减少采血次数。

讨论与结论

这是首项同时评估长效dLA激发试验在CPP诊断和治疗监测中应用的大型前瞻性研究。讨论部分指出，dLA注射后40分钟的LH检测与GnRH激发试验具有高度一致性，可作为GnRH制剂短缺地区的有效替代方案。研究人员特别指出，虽然单次激发检测简便高效，但由于长效制剂会导致HPG轴长期抑制，若用于单纯诊断需谨慎权衡是否会造成不必要的药物暴露。此外，研究证实了不同剂型的dLA在激发效应上的生物等效性，且明确了单次激发后LH检测在治疗监测中优于传统的注射前基线LH检测。

结论翻译

在这项针对132名CPP女孩的大型研究中，研究人员证实，长效GnRH类似物dLA首次注射后40分钟测得的单次LH水平，与标准静脉GnRH激发试验获得的峰值LH水平密切相关，且在三种治疗组间无差异。治疗6个月后，该指标同样适用于监测治疗效果，从而无需额外进行GnRH激发试验。研究人员提出，dLA注射后40分钟的LH水平能够提供关于促性腺激素活性的充足信息，可同时用于CPP的诊断和治疗监测，特别是在GnRH无法获得的情况下具有重要的临床应用价值。