综述：重新定义眼部安全评估：视网膜类器官作为预测人类眼部毒理学的平台

《Genes & Genomics》：Redefining ocular safety assessment: retinal organoids as platforms for predicting human ocular toxicology

摘要

尽管在药物发现和精准治疗方面取得了显著进展，但由于缺乏人类实验模型，当前的眼部安全性评估的预测能力仍然有限。传统的二维细胞培养缺乏人类视网膜复杂的层状结构、多细胞相互作用以及功能性电生理特性。此外，动物模型在视网膜发育、代谢和应激反应方面经常表现出物种特异性差异，这阻碍了评估结果的准确性。由人类诱导多能干细胞衍生的视网膜类器官是一种变革性的微生理学平台，能够在三维且基于人类的环境中再现人类视网膜结构的关键方面，包括光感受器分化、突触连接和神经元功能。除了结构上的相似性外，这些系统还能够进行多维度和机制相关的毒性评估，如氧化应激、线粒体功能障碍、溶酶体损伤、铁死亡信号传导、突触失调以及适应性细胞保护途径。因此，视网膜类器官可以应用于定量和监管毒理学框架中，通过浓度-反应建模、基准剂量推导和不良结局途径映射来进行研究。值得注意的是，这些模型揭示了活性氧-线粒体-溶酶体轴这一核心脆弱性枢纽，它将多种暴露方式（包括小分子药物、生物制剂、基因疗法和纳米材料）与光感受器退化之间的机制联系起来。在成熟度、类血管整合、微流控耦合和批次间重复性方面的持续进步进一步提升了它们的转化价值。总体而言，视网膜类器官通过将眼部安全性评估的范式从危险识别转变为基于预测和机制的人类毒理学，从而重新定义了这一领域。