《Journal of the American Heart Association》：Long‐Term Efficacy and Safety of Mavacamten in Chinese Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Week 78 Results From the EXPLORER‐CN Study
摘要 背景 Mavacamten在中国梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM）患者中的长期疗效和安全性尚不明确。 方法 完成EXPLORER-CN（A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mavacamten in Chinese Adults With Symptomatic Obstructive HCM）研究30周双盲安慰剂对照治疗期且不存在活动性安全性问题的患者，有资格进入长期扩展（long-term extension, LTE）期接受48周的Mavacamten治疗。既往使用Mavacamten的患者继续用药（第30周剂量；Mavacamten–Mavacamten组）；既往使用安慰剂的患者接受Mavacamten治疗（起始剂量2.5 mg每日一次；安慰剂–Mavacamten组）。关键疗效终点包括超声心动图指标、纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级、23项堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-23 CSS）及心脏生物标志物自基线至第78周的变化。分析为描述性分析，未进行组间假设检验。 结果 共79例患者（平均年龄51.6岁；女性占27.8%）进入LTE期（Mavacamten–Mavacamten组n=54；安慰剂–Mavacamten组n=25）。在Mavacamten–Mavacamten组中，Valsalva及静息左心室流出道（left ventricular outflow tract, LVOT）峰值梯度的数值改善维持至第78周（自基线平均变化分别为?73.0 mm Hg [95% CI, ?86.4至?59.5]和?56.3 mm Hg [95% CI, ?67.1至?45.5]）。其他超声心动图参数、NYHA分级、KCCQ-23 CSS及心脏生物标志物至第78周亦显示数值改善。在安慰剂–Mavacamten组中，自第30周至第78周，上述参数在Mavacamten治疗后出现数值改善。长期Mavacamten治疗耐受性良好；左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）<50%者罕见。 结论 在这项探索性LTE研究中，78周Mavacamten治疗在中国oHCM患者中耐受性良好，且与超声心动图参数、NYHA分级、患者报告的健康状态及心脏生物标志物自基线的数值改善相关。
梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）是一种以左心室（left ventricular, LV）肥厚、高收缩力及舒张功能障碍为特征的原发性心肌疾病。LV流出道（LVOT）梗阻是oHCM的主要标志，在西方HCM队列中约见于70%的患者。中国HCM患者中oHCM同样常见，且近几十年来患病率呈上升趋势。LVOT梗阻是HCM患者的关键预后因素之一，与心房颤动（atrial fibrillation, AF）、脑卒中、心力衰竭（heart failure, HF）、疾病进展及死亡风险增加相关。
Mavacamten是首个获批的心脏肌球蛋白抑制剂（cardiac myosin inhibitor），已在5大洲获批用于有症状的NYHA心功能II至III级oHCM的治疗。该药通过减少过量肌球蛋白–肌动蛋白横桥形成，针对oHCM的潜在病理生理学机制发挥作用。当前指南推荐心脏肌球蛋白抑制剂（如Mavacamten）用于β受体阻滞剂、维拉帕米或地尔硫?治疗后仍有持续症状的oHCM成人患者。在全球III期EXPLORER-HCM试验中，Mavacamten在30周内显著降低LVOT梯度、改善运动耐量、NYHA心功能分级及患者报告的健康状态。Mavacamten的治疗获益也扩展至包括中国及日本oHCM成人患者在内的多样化人群，分别在III期EXPLORER-CN及HORIZON-HCM试验中得到证实。
虽然Mavacamten的临床获益在全球oHCM人群（EXPLORER长期扩展[LTE]队列）的MAVA-LTE试验中持续达180周，但其在中国的长期疗效和安全性特征尚不清楚。Mavacamten是中国首个也是唯一可及的心脏肌球蛋白抑制剂，而中国HCM的总体发病率正在上升，因此了解该药在此人群中的长期治疗效果具有重要的临床意义。EXPLORER-CN研究设计包含一个LTE期，在此期间，完成前30周双盲安慰剂对照（double-blind, placebo-controlled, DBPC）治疗期且不存在活动性安全性问题的合格患者均接受48周的Mavacamten治疗，随后进行8或20周的停药后随访。本研究报道了至第78周的关键超声心动图指标、临床症状、患者报告的健康状态、心脏生物标志物及安全性特征的数据，代表首个专门在中国人群中进行的Mavacamten长期分析，重点关注Mavacamten治疗对LVOT梯度变化的长期效应以及在从安慰剂组交叉过来的患者中治疗获益的可重复性。
研究人员采用的关键技术方法主要包括：基于核心实验室读片的超声心动图评估（包括Valsalva及静息LVOT峰值梯度、LV质量指数、左心房容积指数[left atrial volume index, LAVI]、侧壁及室间隔E/e'比值）；NYHA心功能分级评估；23项堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-23 CSS）患者报告结局；心脏生物标志物检测（N末端B型钠尿肽前体[N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP]和高敏心肌肌钙蛋白I[high-sensitivity cardiac troponin I, hs-cTnI]）；CYP2C19代谢表型分析（正常、中间及慢代谢型）；以及治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse event, TEAE）监测，特别关注LVEF<50%等安全性事件。样本队列为完成EXPLORER-CN研究DBPC期的中国oHCM患者，共79例进入LTE期。
**基线特征**
79例患者（平均年龄51.6±11.9岁；女性22例[27.8%]）完成30周DBPC治疗并进入LTE期，包括最初随机至Mavacamten组的54例和从安慰剂交叉至Mavacamten组的25例。大多数患者为NYHA II级（62例[78.5%]），并接受β受体阻滞剂作为背景HCM治疗（70例[88.6%]）。CYP2C19代谢表型方面，39例（49.4%）为中间代谢型，32例（40.5%）为正常代谢型，8例（10.1%）为慢代谢型。Mavacamten–Mavacamten组基线Valsalva LVOT梯度为106.8±43.2 mm Hg，静息LVOT梯度为74.6±35.1 mm Hg。
**长期疗效**
在Mavacamten–Mavacamten组中，DBPC期间观察到的Valsalva LVOT峰值梯度改善在LTE期至第78周数值上得以维持（第30周平均变化为基线[CFB] ?57.9 mm Hg [95% CI, ?70.4至?45.5]，第78周为?73.0 mm Hg [95% CI, ?86.4至?59.5]）。安慰剂–Mavacamten组自第30周起随Mavacamten启用见Valsalva LVOT梯度数值下降（第30–78周平均变化?60.6 mm Hg [95% CI, ?107.3至?13.8]）。静息LVOT梯度呈现类似趋势，Mavacamten–Mavacamten组自基线至第78周维持数值下降（平均CFB ?56.3 mm Hg [95% CI, ?67.1至?45.5]），安慰剂–Mavacamten组自第30周起出现下降（第30–78周平均变化?56.2 mm Hg [95% CI, ?75.3至?37.1]）。
与LVOT梗阻改善一致，长期数值改善亦见于舒张功能评估指标。Mavacamten–Mavacamten组室间隔及侧壁E/e'比值自基线至第30周数值降低（平均CFB分别为?5.9 [95% CI, ?7.4至?4.4]和?4.2 [95% CI, ?5.7至?2.7]），并维持至第78周（平均CFB分别为?5.6 [95% CI, ?7.3至?3.8]和?3.7 [95% CI, ?5.0至?2.4]）。安慰剂–Mavacamten组自第30周至第78周见数值降低（第30–78周平均变化分别为?5.1 [95% CI, ?7.9至?2.4]和?5.9 [95% CI, ?9.2至?2.5]）。LAVI自基线至第30周的数值降低（平均CFB ?10.8 mL/m2 [95% CI, ?13.5至?8.2]）在Mavacamten–Mavacamten组维持至第78周（平均CFB ?12.3 mL/m2 [95% CI, ?15.0至?9.7]），安慰剂–Mavacamten组自第30周至第78周见数值降低（第30–78周平均变化?11.9 mL/m2 [95% CI, ?16.5至?7.4]）。两组平均LVEF至第78周未见明显变化（Mavacamten–Mavacamten组CFB 0.1% [95% CI, ?1.6至1.8]；安慰剂–Mavacamten组CFB ?0.2% [95% CI, ?2.7至2.4]），且所有时间点平均LVEF均>60%。
NYHA分级随Mavacamten治疗持续改善。Mavacamten–Mavacamten组基线至少改善1级的患者比例从第30周的59.3%（32/54）进一步升至第78周的66.7%（36/54）。安慰剂–Mavacamten组第78周60.0%（15/25）患者至少改善1级，而第30周仅16.0%（4/25）。第78周约半数患者达NYHA I级（Mavacamten–Mavacamten组51.9%[28/54]；安慰剂–Mavacamten组40.0%[10/25]）。
KCCQ-23 CSS显示Mavacamten治疗伴随健康状态持续改善。Mavacamten–Mavacamten组第30周的数值增加（平均CFB 5.7 [95% CI, 1.5–9.9]）维持至第78周（平均CFB 7.1 [95% CI, 2.8–11.4]）。安慰剂–Mavacamten组基线至第30周数值降低（平均CFB ?5.4 [95% CI, ?10.4至?0.4]），但自第30周至第78周数值增加（平均变化7.3 [95% CI, 1.7至12.9]）。
NT-proBNP水平自基线至第30周的数值降低（几何均数比[geometric mean ratio, GMR] 0.2；变异系数[coefficient of variation, CV]% 95.7）在Mavacamten–Mavacamten组维持至第78周（GMR 0.1；CV% 125.3）。安慰剂–Mavacamten组基线至第30周无变化，Mavacamten暴露后自第30周起数值降低（GMR 0.1；CV% 172.2）。hs-cTnI水平变化趋势类似，Mavacamten–Mavacamten组自基线至第30周降低（GMR 0.4；CV% 47.3），且自第4周即见降低并维持至第78周（GMR 0.4；CV% 53.4）。安慰剂–Mavacamten组基线至第30周无变化，Mavacamten暴露后自第30周起降低（GMR 0.4；CV% 66.0）。
CYP2C19代谢表型分层的疗效分析显示各亚组结果大致一致，但受亚组样本量小限制。
**长期安全性**
Mavacamten–Mavacamten组53例患者（98.1%）报告345例TEAE，安慰剂–Mavacamten组19例患者（76.0%）报告104例TEAE。大多数TEAE为轻中度。各CYP2C19代谢表型的TEAE发生率相当。最常见心血管TEAE为室内传导阻滞（均见于Mavacamten–Mavacamten组，6例[11.1%]）及室性期前收缩（Mavacamten–Mavacamten组4例[7.4%]，安慰剂–Mavacamten组2例[8.0%]）。未报告心力衰竭事件。
严重TEAE在Mavacamten–Mavacamten组报告7例（13.0%），安慰剂–Mavacamten组1例（4.0%），研究者判断均与Mavacamten无关。其中心血管严重TEAE 4例（5.1%）。AF为最常见严重心脏TEAE，2例（2.5%）均见于Mavacamten–Mavacamten组DBPC期，其中1例有AF病史。
3例患者（3.8%）报告3例导致治疗中断的TEAE，均发生于LTE期：COVID-19 1例、肌肉骨骼损伤1例（均来自Mavacamten–Mavacamten组），以及LV功能障碍1例（安慰剂–Mavacamten组）；后2例被认为与Mavacamten相关。所有患者最终恢复用药，无治疗中止或死亡事件。
LTE期间，Mavacamten–Mavacamten组1例（1.9%）及安慰剂–Mavacamten组3例（12.0%）出现LVEF<50%，均按方案停药。停药4周后所有患者LVEF恢复至≥50%，并以低一级剂量恢复Mavacamten，此后未再报告LVEF<50%。研究期间无LVEF≤30%发生。无主要不良心脏事件（包括心血管死亡、非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死）、HF相关事件、植入式心脏复律除颤器治疗、复苏成功的心脏骤停及室性快速性心律失常报告。LTE期间无新发AF或心房扑动报告。
**讨论与结论**
研究人员在讨论部分指出，长期Mavacamten治疗与中国oHCM患者超声心动图参数、NYHA功能分级、KCCQ-23 CSS及心脏生物标志物自基线至第78周的数值改善相关。这些治疗获益不仅在接受DBPC期后持续Mavacamten治疗的亚组中维持，也在从安慰剂交叉至Mavacamten的亚组自第30周起观察到。中国患者中长期Mavacamten治疗的超声心动图变化与全球PIONEER-OLE、MAVA-LTE（EXPLORER队列）及VALOR-HCM研究结果一致，尽管本研究持续时间相对较短。患者以2.5 mg Mavacamten起始，通过基于超声心动图的个体化剂量滴定达到稳定剂量，与全球人群疗效相似。重要的是，Mavacamten耐受性良好，研究期间平均LVEF维持>60%，长期暴露后未见明显降低，安全性特征与全球研究一致。
长期Mavacamten治疗伴随Valsalva及静息LVOT梯度持续数值降低，以及多种舒张功能指标改善，证实此前第30周观察到的超声心动图效应具有长期持久性。Mavacamten治疗后舒张功能指标的数值改善与其作用机制一致，即抑制肌动蛋白–肌球蛋白横桥形成可降低LV僵硬度、降低充盈压，从而改善舒张功能。第30周观察到的LAVI和E/e'改善维持至第78周，表明Mavacamten对超声心动图变化的治疗效应具有持久性。安慰剂–Mavacamten组自第30周起即见类似改善，与Mavacamten–Mavacamten组DBPC期早期效应一致。鉴于升高的E/e'比值和LAVI是HCM不良长期结局（包括HF、AF、脑卒中及心源性猝死）的预测因子，这些超声心动图指标的改善可能降低HCM患者不良心血管事件风险。研究中未报告主要不良心脏事件、HF事件、植入式心脏复律除颤器治疗、复苏成功的心脏骤停及室性快速性心律失常。
两组超声心动图参数的有利变化均伴随hs-cTnI降至正常水平（≤16或≤34 ng/L，依性别而定），提示心肌损伤减少。NT-proBNP在两组中也呈数值降低，尤其在Mavacamten–Mavacamten组至第78周降至正常水平。NT-proBNP是已知的心脏壁应力指标，对HCM患者不良心血管结局（包括HF及心脏移植相关死亡）具有预测价值。考虑到这些心脏生物标志物升高与LV功能受损及不良心血管事件相关，Mavacamten降低这些生物标志物的获益对oHCM患者尤为重要。不过，在缺乏HF住院、脑卒中或心血管死亡等硬临床结局数据的情况下，这些生物标志物趋势应视为探索性。值得注意的是，全球研究中也观察到Mavacamten对这些心脏生物标志物的类似降低效应。
长期Mavacamten治疗至第78周总体耐受性良好，安全性特征与EXPLORER-CN DBPC期及其他oHCM Mavacamten研究一致。大多数TEAE为轻中度，无TEAE导致研究中止，无药物相关严重TEAE或死亡报告。中国oHCM患者的不良事件特征与全球MAVA-LTE试验总体一致（尽管研究持续时间不同），需注意心律失常及LV收缩功能事件的复发，随访期间需持续监测。各CYP2C19代谢表型间TEAE及严重TEAE发生率相当，表明按本研究方案给药的Mavacamten在各代谢表型中国患者中安全性可接受，但受各亚组患者数少限制应视为探索性。DBPC期及双盲LTE期间无LVEF<50%发生；开放标签LTE期间4例患者经历LVEF<50%，按方案暂时停药，LVEF恢复后以低一级剂量恢复Mavacamten。无LVEF≤30%发生。尽管如此，更长时期的心血管事件监测（包括更长随访数据及真实世界研究）对明确长期Mavacamten使用的心血管安全性特征仍属重要。
研究人员总结了本研究的局限性：开放标签LTE设计使发现应视为假设生成性，无法与对照组比较，固有地限制因果推断；所有报告变化均为数值变化；研究持续时间相对全球研究（第180周数据）较短；CYP2C19代谢表型亚组分析受样本量小限制；仅在中国oHCM患者中开展，结果不能推广至其他人群；心脏参数以超声心动图评估，部分参数可能心脏磁共振成像更佳。
研究结论翻译如下：本探索性LTE研究表明，长期Mavacamten治疗至第78周与中国oHCM患者超声心动图参数（包括降低的LVOT峰值梯度、改善的E/e'比值及降低的LAVI）、NYHA功能分级、患者报告健康状态及心脏生物标志物的持续数值改善相关，同时平均LVEF维持在正常范围。长期Mavacamten治疗耐受性良好，大多数TEAE为轻中度。长期Mavacamten在中国oHCM患者中的安全性特征与全球MAVA-LTE试验总体一致，尽管本研究持续时间相对较短，需注意随访期间需持续监测的心律失常及LV收缩功能事件。LVEF<50%的发生率较低。
