一种新型的伊立替康脂质体制剂，结合了铜络合技术和跨膜pH梯度设计，显著提升了伊立替康的包封效率及其在体内的滞留时间

《International Journal of Pharmaceutics》：A novel liposomal formulation of irinotecan comprising a combination of copper complexation and a transmembrane pH gradient to significantly improve irinotecan encapsulation and retention

　　

XuXin Sun|Maryam Sharifiaghdam|Nasim Sarrami|Ioana Popescu|Nicole Wretham|Nancy Dos Santos|Brent Sutherland|Ada W.Y. Leung|Tom Redelmeier|Mike Abram|Marcel Bally

摘要

此前已经开发出一种脂质体包裹的CPT-11制剂（Onivyde），并获得了用于治疗胰腺癌的批准，但由于该制剂会加剧CPT-11引起的胃肠道（GI）毒性，因此被FDA列为黑框警告药物。另一种脂质体包裹的伊立替康制剂Irinophore C在动物模型中显示出较低的胃肠道毒性，该模型能够有效评估伊立替康引发的早期和晚期腹泻症状。然而，Irinophore C未能进入临床试验阶段，部分原因是其研发时间与Onivyde的获批时间重叠。尽管如此，Irinophore C仍具有研究价值，因为它有望降低胃肠道毒性，并有可能被开发成联合用药产品。Irinophore C采用含有铜离子（Cu2?）的脂质体制备而成。二价金属离子载体A23187被用来将铜离子替换为质子，从而在脂质体内部形成跨膜pH梯度。当CPT-11加入脂质体后，它能高效地（超过98%）与脂质体结合。这一结果与先前的研究一致，即CPT-11确实可以在具有跨膜pH梯度的脂质体中稳定存在。不过，铜离子的加入赋予了该制剂独特的性质：与仅利用简单跨膜pH梯度或含有其他二价金属离子（如Mg2?、Mn2?、Zn2?）的脂质体制备的CPT-11相比，Irinophore C能够更好地保留CPT-11。数据表明，铜离子可能与CPT-11或脂质体内膜中的脂质发生结合，从而提高了药物的保留效果。此外，还有证据表明铜离子可能有助于减轻胃肠道毒性。本研究认为，如果铜离子确实为这种脂质体CPT-11制剂带来了优势，那么最初用于制备Irinophore C的方法可能并不理想，因为A23187会显著降低脂质体中铜的保留量。因此，我们提出了一种新的CPT-11包封方法，该方法能够有效保留铜离子。在该方法中，无需使用A23187，而是通过硫酸铵来维持低内部pH值。实验结果显示，CPT-11可以高效地被装载到这些脂质体中，其CPT-11与脂质的比率超过了0.6（摩尔比）。新制剂的药物保留效果显著提升，冷冻透射电子显微镜分析也显示其结构与Irinophore C有所不同。在同源BALB/c CT26结肠癌模型中的疗效研究表明，这种新制剂具有治疗潜力，但也揭示了在高CPT-11与脂质比率制剂开发过程中面临的一个挑战：高比率制剂所需的脂质剂量较低，且给药后这些脂质会迅速被清除。虽然这种新制剂适合与其他疗法联合使用，但必须解决低脂质剂量下脂质体快速被清除的问题。