膜去极化通过激活Hedgehog信号通路来促进肿瘤抑制细胞的竞争

《Journal of Genetics and Genomics》：Membrane depolarization drives tumor-suppressive cell competition via Hedgehog signaling activation

　　

Kun Zhao|Dian Lv|Du Kong|Yifan Guo|Xianping Wang|Sihua Zhao|Jiadong Zheng|Jia Jing|Sha Song|Jingjie Mu|Yixin Wu|Xihui Chen|Xuan Guo|Yunpeng Huang|Wenyan Xu|Min Jiang|Xiaoqin Li|Xianjue Ma

摘要

肿瘤抑制细胞竞争（TSCC）是一种进化上保守的过程，通过选择性清除适应性较低的癌前细胞来维护组织完整性。虽然通过质膜电位（V_m）进行的生物电调节正成为调控细胞适应性的关键因素，但其在TSCC中的具体机制作用仍需进一步研究。在本研究中，我们结合了果蝇遗传学、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和哺乳动物共培养模型，发现V_m的去极化通过Hedgehog（Hh）信号通路在TSCC中起关键作用。在果蝇眼上皮细胞中，缺乏scribble基因（scrib^{?/?）的“失败”克隆表现出线粒体呼吸链缺陷，导致ATP合成减少和随后的质膜去极化。这种去极化使Smoothened蛋白在膜上稳定，异常激活Hedgehog信号通路，并触发scrib?/?克隆的清除。值得注意的是，我们在哺乳动物上皮细胞中也观察到了类似的机制：缺乏Scrib基因的Madin-Darby犬肾（MDCK）细胞同样经历了依赖于V_m去极化的清除过程，并伴有Hh通路的激活。综上所述，我们的研究加深了对生物电在癌症监测中作用的理解，并表明通过调控膜电位可能提供一种有前景的癌症预防治疗策略，利用细胞竞争机制来实现这一目标。}