《British Journal of Pharmacology》：Impact of incretin analogues on lipid and lipoprotein metabolism in obesity and diabetes
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基于肠促胰岛素的治疗已成为降低肥胖和/或2型糖尿病（T2D）人群心血管风险的关键策略。目前尚不清楚其心血管获益是源于致动脉粥样硬化脂蛋白——即低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯的直接减少，还是体重减轻、胰岛素敏感性改善及异位脂肪减少所
基于肠促胰岛素的治疗已成为降低肥胖和/或2型糖尿病（T2D）人群心血管风险的关键策略。目前尚不清楚其心血管获益是源于致动脉粥样硬化脂蛋白——即低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯的直接减少，还是体重减轻、胰岛素敏感性改善及异位脂肪减少所带来的更广泛效应。本综述深入探讨了这些关联。研究人员汇总了分子、细胞及生理学层面的证据，阐述了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素和胰淀素信号通路如何调控肠道脂质吸收、肝脏载脂蛋白B（apoB）脂蛋白组装及外周脂蛋白分解代谢。这些机制见解与现有的单靶点、双靶点GIP/GLP-1受体激动剂及相关联补充胰高血糖素或胰淀素通路的化合物的临床数据进行了整合。总体而言，这类疗法主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇，这些变化与肝脏异位脂肪减少密切相关，并伴随血糖控制、胰岛素敏感性和体重的同步改善。额外激活胰高血糖素或胰淀素通路的制剂始终表现出更强的降脂效应，这支持了一种观点：脂质获益程度与整体代谢重编程程度相关，而非仅取决于单一受体的激活。尽管脂质指标一致改善，但大多数临床试验随访时间较短，限制了对长期心血管风险降低效果的评估。此外，缺乏载脂蛋白B（apoB）相关数据，使得关于致动脉粥样硬化脂蛋白负荷变化的结论尚无法最终确定。在大幅体重减轻过程中瘦体重是否得以保留也存在不确定性。本综述提供了肠促胰岛素药理学与脂质代谢关联的最新综合解析，并明确了未来心脏代谢研究的优先方向。
1 含载脂蛋白B的脂蛋白、GLP-1、GIP、胰高血糖素、胰淀素与肥胖及糖尿病的残余心血管风险
肥胖和2型糖尿病（T2D）作为代谢综合征的核心组分，是心血管疾病（CVD）风险的主要驱动因素，也是日益严峻的治疗挑战。当前已有多种药物策略用于管理这类疾病，包括二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和噻唑烷二酮类药物，而基于肠促胰岛素治疗的近期进展通过同时靶向血糖控制和能量平衡，已显著重塑了治疗格局。心血管疾病仍是肥胖和T2D患者发病与死亡的首要原因。在这类疾病中，脂质和脂蛋白代谢失调是残余心血管风险的主要驱动因素，载脂蛋白B（apoB）包含脂蛋白——包括极低密度脂蛋白（VLDL）、其残粒和低密度脂蛋白（LDL）——发挥核心作用。尽管LDL因其胆固醇含量仍是首要治疗靶点，但VLDL和残粒脂蛋白本身也具有致动脉粥样硬化性。其致病性既来自单位颗粒的胆固醇负荷不低于LDL，也来自其能够浸润并在动脉壁内蓄积的能力。
在代谢不健康型肥胖和T2D中，肝脏细胞内脂质蓄积导致胰岛素抵抗，进而破坏高尔基体-内质网（ER）肝机器精密协调的功能，加速微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）依赖的apoB100脂化和分泌过程，最终导致胆固醇富集的VLDL过度分泌，这是糖尿病性血脂异常的特征性表现，会加剧接受降糖治疗患者的残余心血管风险。
在这一病理生理框架下，肠促胰岛素信号通路——由胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）介导——已成为连接营养感知与脂质处理的关键轴。除经典的受营养刺激后促进胰岛素分泌的作用外，GLP-1和GIP信号还影响肠道脂质吸收、肝脏脂蛋白组装和外周脂蛋白清除，因此在apoB脂蛋白稳态中发挥关键作用。
胃肠道中，营养物质刺激远端肠道肠嗜铬L细胞释放GLP-1，刺激上段肠道K细胞释放GIP。具体而言，碳水化合物经钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）吸收和K-ATP通道调节可快速诱导GIP分泌，而长链脂肪酸结合游离脂肪酸受体1/4（FFAR1/FFAR4）可刺激GLP-1释放。但在生理条件下这种营养素特异性区分并非绝对，混合营养摄入通常会引起两种肠促胰岛素的重叠分泌。
在胰腺β细胞中，GLP-1和GIP均激活Gαs-腺苷酸环化酶信号通路，升高cAMP水平，增强蛋白激酶A（PKA）和交换蛋白直接被cAMP激活2（Epac2）活性，从而增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。GLP-1还可通过直接结合GLP-1受体（GLP-1R）以及生长抑素介导的电压依赖性钙通道抑制，抑制α细胞的胰高血糖素分泌；而GIP在正常或低血糖条件下会刺激α细胞，促进胰高血糖素释放作为反调节机制。除代谢作用外，胰高血糖素还可促进饱腹感，有助于终止进食并减少热量摄入。
肠促胰岛素通路还与胰高血糖素受体（GCGR）信号存在交互，证据显示功能串扰会影响葡萄糖和脂质代谢。此外，胰淀素由胰腺β细胞与胰岛素共同分泌，通过脑内三类受体（AMY1-3，由降钙素核心受体[CTR]和相关受体活性修饰蛋白[RAMP1、RAMP2和RAMP3]组成）发挥作用，与GLP-1形成互补。胰淀素可抑制餐后胰高血糖素分泌，调节胃排空和饱腹感，而GLP-1可增强胰淀素分泌，强化这一整合调控网络。上述许多效应来自临床前或整合生理学研究，尚未被完全表征为直接的、组织特异性的机制。
在肥胖和T2D中，肠促胰岛素效应的减弱主要由GIP受体反应性受损驱动，而GLP-1介导的促胰岛素分泌效应相对保留，尤其在药物刺激下；这种失衡导致α细胞调节异常和胰岛激素动力学紊乱，是代谢性疾病的典型特征。综上，这些激素构成了一个整合调控系统，连接营养感知、食欲控制和代谢稳态，但许多效应仍源自临床前或整合研究，在组织特异性层面的表征尚不完整。
在此框架下，本综述整合了肠促胰岛素信号通过肠道、肝脏和外周通路调控脂质和脂蛋白代谢的分子与生理机制，并将这些机制与评估单靶点、双靶点和三靶点肠促胰岛素疗法的临床试验证据相关联。通过超越肠促胰岛素类似物经典的降糖和减重效应，本综述强调其在致动脉粥样硬化脂蛋白代谢中的作用，提供了一个统一的病理生理学和药理学视角，衔接代谢、脂质和心血管研究领域。
2 肠促胰岛素类似物对血浆脂质和脂蛋白的影响：临床试验证据
总体而言，临床证据与上述机制框架一致：血脂谱的改善主要反映胰岛素敏感性、脂肪组织脂质流和肝脏脂蛋白生成的协调性变化。调节GLP-1和/或GIP活性的疗法正迅速超越传统降糖药物的疗效，首次提供了可实现临床意义明确且持续体重减轻的药物解决方案。从最初以增强内源性肠促胰岛素生理功能为核心的治疗策略，已发展为涵盖肽类和非肽类分子的庞大研发管线，可靶向互补的代谢通路并达到前所未有的效力。最早的一类是单靶点GLP-1受体肽类激动剂，如利拉鲁肽、司美格鲁肽（皮下或口服给药）、度拉糖肽、艾塞那肽和efpeglenatide，它们可刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制不适当的胰高血糖素释放、延缓胃排空并激活中枢食欲调控回路，从而改善血糖并降低体重。在此基础上，替尔泊肽等药物利用GLP-1和GIP受体双重激动的协同生物学效应，在增强这两种肠促胰岛素促胰岛素分泌作用的同时，增强饱腹感并促进能量负平衡。近期出现的共激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的三重激动剂（以瑞他鲁肽为代表）则整合了受控的胰高血糖素介导的能量消耗增加，与GLP-1和GIP已确立的抑食和促胰岛素分泌效应相结合。
平行策略还包括GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂，如survodutide、mazdutide和cotadutide，将强效食欲抑制与温和的胰高血糖素驱动的脂质动员和肝脏脂肪减少相结合。其他创新包括抗体偶联分子，将GLP-1受体激动与GIP受体拮抗相结合（如maridebart cafraglutide，“maritide”），旨在同时削弱脂肪组织胰岛素敏感性和强化饱腹通路。靶向GLP-1和胰淀素受体的单分子共激动剂（如amycretin）模拟这些激素的生理性共分泌，提供强效的胃排空延迟和中枢食欲抑制。与之互补的是联合不同制剂的方案，如司美格鲁肽与胰淀素类似物cagrilintide（“CagriSema”）联用，旨在实现叠加或超加权的减重效应。非肽类小分子GLP-1受体激动剂的开发（包括口服orforglipron）代表了给药方式的另一层进展，克服了注射肽类的结构限制。最后，GLP-1激动剂与基础胰岛素的固定比例复方制剂（如德谷胰岛素-利拉鲁肽[IDegLira]和icodec胰岛素-司美格鲁肽[IcoSema]）旨在优化血糖控制，同时减轻胰岛素相关的体重增加。
各试验中最一致的脂质效应是甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇的降低，而LDL-C和HDL-C的变化通常较轻微。这种模式提示，这类疗法主要通过系统性代谢改善影响脂质代谢，而非通过直接的胆固醇特异性机制。
3 结论与展望
肠促胰岛素疗法的心血管结局试验（CVOTs）在不同人群中一致显示出主要不良心血管事件（MACE）的减少。这些获益与体重、血糖控制和整体代谢健康的改善密切相关。在合并已确诊心血管疾病的肥胖患者中，LEADER（利拉鲁肽）、REWIND（度拉糖肽）、EXSCEL（每周艾塞那肽）、PIONEER-6（皮下司美格鲁肽）、AMPLITUDE-O（efpeglenatide）和SELECT（2.4 mg司美格鲁肽）试验均报告了具有临床意义的MACE降低。近期SURPASS-CVOT显示，替尔泊肽相比度拉糖肽可降低体重和糖化血红蛋白，但心血管保护作用相当，首次提供了头对头证据：无论肠促胰岛素活性调节方式如何，只要实现显著的代谢改善——尤其是更大的体重减轻和更广泛的胰岛素敏感性改善——即可明确转化为递增的心血管获益。
这些试验层面的观察进一步得到一项大型荟萃分析的支持，该分析评估了T2D患者中司美格鲁肽和替尔泊肽随机试验的心血管结局，证实两种药物均可稳健且一致地减少主要心血管事件，同时替尔泊肽的风险降低数值上大于司美格鲁肽但未达统计学显著性。该分析支持心血管获益密切跟随代谢改善程度的假设，包括体重减轻和血糖控制。然而，脂质谱变化（尤其是甘油三酯和VLDL/残粒胆固醇的变化）在多大程度上促成风险降低仍不明确。此外，真实世界和观察性证据将很重要，以确认这些脂质相关效应是否在更广泛的患者群体中转化为长期心血管获益。重要的是，该领域正在向受体谱更广的制剂拓展：SYNCHRONIZE-CVOT试验将确定survodutide在肥胖且心血管风险升高人群中的心血管安全性和疗效，而III期SYNCHRONIZE-1和SYNCHRONIZE-2试验将评估其在伴或不伴糖尿病的肥胖个体中的长期安全性和耐受性。这些研究将阐明GLP-1类药物观察到的心脏保护信号是否延伸至GLP-1/胰高血糖素双重激动剂。
现有试验中，甘油三酯和VLDL/残粒脂蛋白的相对降幅较大，LDL-C的改善较温和，通常与GLP-1受体激动剂试验中处于较高水平的效应量一致。但从这一研究层面来看，这些脂质改变在多大程度上直接介导心血管风险的降低仍不确定。从这个角度看，本综述补充了近期主要关注心血管结局以及2型糖尿病或肥胖的更新，强调了肠促胰岛素疗法可能通过机制和脂质中心通路调节心脏代谢风险的路径。纳入甘油三酯、残粒脂蛋白、非HDL-C、体重减轻和血糖变化的专门荟萃回归分析，对于界定各参数的相对心脏保护贡献至关重要。
与降脂疗法的CVOT相比，GLP-1或GIP类似物的CVOT随访时间更短。因此，更长时间的GLP-1类或双/三重激动剂暴露可能产生额外的心血管获益，部分通过持续改善血浆脂质谱或影响肝脏脂质流实现，但这仍需等待真实世界证据研究的数据。各研究中，最一致的脂质变化是甘油三酯和VLDL胆固醇的降低，而LDL-C和HDL-C的效应较温和。这种模式提示，脂质改善主要由系统性代谢重编程驱动，而非直接调控胆固醇代谢。重要的是，脂质参数的变化在多大程度上直接促成心血管风险降低，或反过来归因于全身代谢、体重减轻、胰岛素增敏和肝脏及内脏脂肪减少的改善，仍不明确。
目前尚无GLP-1或GIP类似物试验报告apoB数据——这是致动脉粥样硬化颗粒负荷的最全面指标——也未报告脂蛋白(a)（Lp(a)）水平，后者是一种遗传决定的ASCVD风险因素，与T2D风险呈负相关，但当叠加于肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常之上时会成为风险倍增因素。值得注意的是，GLP-1/GLP-2双重激动剂dapiglutide（设计用于调节肠道生长、营养吸收和屏障功能）可使Lp(a)较基线降低约8%，且降幅大于同研究中LDL-C和其他脂质分数的变化，但由于该试点试验样本量较小，需谨慎解读。
其他重要空白涉及身体成分和肝脏脂肪变性。大幅体重减轻引发了关于瘦体重和肌肉量保留的合理担忧。新兴试验将GLP-1/GIP类似物与肌抑素/激活素通路抑制剂联合（如EMBRAZE：替尔泊肽+apitegromab；COURAGE：司美格鲁肽+trevogrumab±garetosmab；NCT05616013：司美格鲁肽+bimagrumab），提示保留或增强瘦体重可能是可行的。这些组合旨在将体重减轻与骨骼肌丢失解耦，可能以目前标准心脏代谢标志物尚未捕捉到的方式改变脂质流、脂肪酸氧化和异位脂肪动员。关于肝脏脂肪变性，调节GLP-1/GIP或补充胰高血糖素活性的疗法一致显示出对肝脏脂肪变性和纤维化替代指标的改善，并提出其可能有利影响代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展的可能性。这些肝脏获益是单纯来自体重减轻，还是与GLP-1调控的肝细胞通路（包括与甲状腺激素受体β[THRβ]信号的交互，该通路参与MASLD缓解并被resmetirom等药物靶向）相关，仍是一个开放且具有临床意义的问题。理解这类疗法如何与THRβ激动剂互补或协同，可能显著拓展未来的治疗框架。
除上述代谢角度的考量外，GLP-1受体激动剂还发挥全身性抗炎效应，部分通过中枢神经元GLP-1R或GIPR信号，经由自主神经和神经免疫通路调控实现。这些中枢机制可能贡献于GLP-1/GIP类似物带来的心血管获益，且超出其对葡萄糖和脂质代谢的效应；但这些效应在多大程度上独立于体重减轻仍有待完全明确。
总之，基于肠促胰岛素的疗法以及同时整合胰高血糖素或胰淀素调节的疗法可提供强效的心脏代谢获益，但脂质重构和异位脂肪减少对心血管获益的具体贡献仍有待完全明确。纳入apoB、Lp(a)、详细的脂蛋白亚类分析和标准化身体成分终点的更长随访试验，对于确定心血管获益有多少可归因于脂质代谢改善，有多少可归因于其他代谢通路，将至关重要。
