Bemnifosbuvir：一种具有多重作用模式的丙型肝炎病毒NS5B抑制剂

《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Bemnifosbuvir: An HCV NS5B Inhibitor With Multiple Modes of Action

　　

Bemnifosbuvir（BEM）是一种靶向丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）NS5B聚合酶的高效泛基因型抑制剂。研究人员在一项纳入30例患者的Ⅰ期剂量递增临床试验中评估了其抗病毒活性，受试者每日一次给药，持续7天。治疗开始后，血浆HCV RNA呈双相下降，最高剂量组在治疗24小时后平均降低2.3 log10IU/mL，至第7天平均降低4.4 log10IU/mL；大多数患者丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）恢复至正常范围。研究人员采用拟合HCV RNA与ALT动力学的多尺度数学模型，量化BEM的抗病毒活性并解析其作用模式。结果显示，仅将BEM视为典型HCV RNA聚合酶抑制剂、仅抑制细胞内HCV RNA产生的模型，拟合效果不如包含多重作用模式的模型——后者同时涵盖抑制病毒组装与分泌、增强细胞内HCV RNA降解的机制。BEM对细胞内HCV RNA产生的抑制效率随剂量升高而增强（150 mg/天：88.2%，300 mg/天：98.8%，600 mg/天：99.5%），而病毒组装与释放的抑制效率在各剂量下均维持在约95%。细胞内HCV RNA降解速率呈剂量依赖性增强：与150 mg/天组相比，300 mg/天组降解速率提高1.5倍，600 mg/天组提高2.7倍。HCV基因型1b与3之间、代偿期肝硬化与非肝硬化患者之间，未检测到抗病毒活性的显著差异。

本研究针对丙型肝炎病毒（HCV）感染这一全球重大公共卫生问题展开。尽管直接抗病毒药物（Direct-Acting Antivirals, DAAs）已将HCV感染转变为可治愈疾病，但基因型3感染、代偿期肝硬化、既往治疗失败等亚组仍存在疗效不足、治疗选择有限的问题，且泛基因型药物的全球可及性不均衡，治疗中断或失败仍可能导致病毒耐药与疾病进展。在此背景下，新型NS5B聚合酶抑制剂Bemnifosbuvir（BEM）因无线粒体毒性、支持每日一次给药等优势成为潜在治疗方案，但其体内完整作用模式尚未明确。研究人员通过开展Ⅰ期临床试验结合多尺度数学建模，旨在解析BEM是否仅通过抑制HCV RNA复制发挥抗病毒作用，还是同时存在抑制病毒组装分泌、增强细胞内病毒RNA降解等多重机制，为优化剂量选择、联合用药方案及精准治疗提供依据。该研究发表于《Clinical Pharmacology & Therapeutics》。

研究采用的关键技术方法包括：基于一项Ⅰ期多剂量递增临床试验的样本队列（30例慢性HCV感染者，按150 mg/天、300 mg/天、600 mg/天接受BEM单药治疗7天，覆盖基因型1b、2、3及代偿期肝硬化人群），采集纵向血浆HCV RNA与ALT数据；应用已验证的多尺度宿主-病毒动力学模型，该模型在经典靶细胞受限模型基础上整合细胞内HCV RNA（Intracellular HCV RNA, R）复制、病毒颗粒组装分泌及ALT动态过程；采用混合效应建模方法（Monolix软件），同步拟合所有剂量组、所有个体的HCV RNA与ALT时间序列数据，通过负对数似然（-LL）与校正贝叶斯信息准则（BICc）比较80种不同作用模式模型的拟合优度，量化药物各作用模式的效力与剂量依赖性。

研究结果如下：

BEM具有多重作用模式：通过比较不同作用模式的模型，单一作用模式（仅抑制RNA复制或仅抑制组装分泌）的拟合优度显著低于多重作用模式模型。最优模型为三重作用模式：剂量依赖性的细胞内HCV RNA产生抑制（ε_α）、剂量依赖性的细胞内HCV RNA降解增强（κ），以及剂量非依赖性的病毒组装与分泌抑制（ε_s）。其中，ε_s在各剂量下均维持在约95%的高效水平，而ε_α与κ随剂量升高显著增强：150 mg/天组ε_α为88.2%、κ较基线升高1.05倍；300 mg/天组ε_α为98.8%、κ升高1.5倍；600 mg/天组ε_α为99.5%、κ升高2.7倍。模型对个体HCV RNA下降轨迹与ALT动态均实现良好拟合，且未检测到药物对HCV负链RNA复制模板降解的显著作用。

BEM在不同基因型与肝硬化阶段均保持高效：300 mg/天与600 mg/天剂量下，BEM的三重作用模式均达到高效水平。600 mg/天组中，基因型1b与3感染者的病毒下降动力学无显著差异；代偿期肝硬化患者的病毒下降速度略快于非肝硬化患者，但第7天病毒载量无统计学差异；性别也未显著影响病毒下降反应。该剂量下，患者治疗24小时平均病毒载量下降2.3 log₁₀IU/mL，第7天下降4.4 log₁₀IU/mL，且绝大多数患者ALT恢复正常。

讨论部分指出，传统NS5B抑制剂主要被认为通过抑制RNA复制发挥作用，但本研究通过多剂量动力学建模首次证实，BEM作为NS5B抑制剂存在三重作用模式：除剂量依赖性的RNA复制抑制外，还包括高效的病毒组装分泌抑制（非剂量依赖性）与剂量依赖性的细胞内RNA降解增强。这种多重机制协同加速了病毒清除与ALT复常，且不受基因型或肝硬化状态影响，支持其作为泛基因型、全病程适用药物的潜力。研究的局限性包括样本量较小（尤其代偿期肝硬化仅6例）、未解析组装分泌抑制与RNA降解增强的具体生化机制、未整合药代动力学/药效学（PK/PD）数据与免疫应答过程。后续更大规模的Ⅱ期临床试验（BEM联合NS5A抑制剂Ruzasvir）已验证了BEM的高效与泛基因型活性，进一步支持本研究的结论。总体而言，本研究展示了定量系统药理学在早期临床试验中解析复杂抗病毒机制的价值，可为后续药物研发、剂量优化与精准治疗策略制定提供关键依据。