癌症仍然是全球主要的健康挑战[1]，开发出具有最低系统毒性的有效肿瘤清除策略是临床上的重要课题[2],[3]。光动力疗法（PDT）作为一种微创治疗方式，因其良好的肿瘤选择性而受到关注，能够实现对周围组织的最小损伤，并与其他疗法协同作用[4],[5]。PDT通过光化学反应产生细胞毒性物质，主要通过I型和II型途径发挥作用。II型途径主要产生单线态氧，而I型途径则涉及电子或氢转移反应，生成自由基[6],[7]。值得注意的是，在缺氧的肿瘤环境中，I型机制更为有效，因为依赖氧气的II型途径可能效果较差。最近，PDT领域的发展包括开发了双光子响应光敏剂，这些光敏剂能更深地渗透组织并实现更好的光激活控制。然而，PDT的临床效果仍受多种因素限制，如光敏剂的水溶性差和在生理环境中的聚集现象。此外，与肿瘤微环境相关的生物学因素（如缺氧）也会影响治疗结果[8],[9]。这些限制降低了光动力效率，尤其是全身给药后的肿瘤靶向效果。
PDT的治疗效果很大程度上取决于光敏剂的理化和光化学性质[10]。尽管如Photofrin和Radachlorin等经过临床研究的光敏剂显示出治疗潜力，但关键问题仍未解决[11]。这些光敏剂通常具有疏水性，导致在生理环境中聚集，从而自淬灭并减少活性氧的生成。此外，吸收特性不佳和肿瘤选择性不足也影响了其治疗效果。因此，需要开发出既能保持强光动力活性，又能克服溶解性、稳定性和药代动力学限制的光敏剂[12],[13]。
Photomed是一种第二代卟啉衍生物光敏剂，因其优良的光物理特性而成为PDT的有希望的候选药物。它在红光至近红外（NIR）区域（约660–670 nm）具有强吸收，能够在穿透组织的波长下激活，该区域的摩尔消光系数约为10^4 M^-1·cm^-1。此外，Photomed具有高效的单线态氧生成能力和较低的毒性，使其成为比Photofrin和Radachlorin更优的PDT候选药物[14]。然而，由于其高度疏水的性质，其水溶性差，药代动力学表现不佳，全身循环受限，肿瘤积聚不足。这些限制严重限制了其在全身PDT中的实际应用，因此需要改进其理化性质的同时不牺牲其光动力活性[15]。
为了提高光敏剂的递送和治疗效果，人们探索了多种策略，包括基于纳米载体的系统和分子修饰方法。纳米载体平台通过调节药代动力学行为来提高药物稳定性和肿瘤积聚。特别是基于聚合物的纳米载体（如胶束系统）和纳米粒子递送平台，在提高肿瘤靶向性和增强光动力疗效方面显示出潜力[16],[17]。聚乙二醇（PEG）修饰是一种常用的分子修饰策略，可改善溶解性、稳定性和生物相容性[18],[19]。PEG化可以减少与生物成分的非特异性相互作用，延长全身循环时间，并改善药代动力学参数[20],[21],[22],[23]。因此，PEG化的光敏剂预计将具有更好的溶解性、更高的肿瘤选择性和更低的脱靶毒性[24],[25],[26],[27],[28],[29],[30],[31]。
在本研究中，我们开发并全面评估了PEG化的Photomed（Photomed-PEG），以解决游离光敏剂的溶解性问题。我们假设PEG修饰能够提高水溶性、全身分布和肿瘤积聚，同时不影响其光化学活性，从而提升PDT的整体疗效。为此，我们表征了Photomed-PEG的理化性质，并对其体外ROS生成、细胞摄取和细胞毒性进行了评估。此外，还在肿瘤载鼠模型中检测了其生物分布、肿瘤积聚、疗效和安全性。
[主要发现]
- •
PEG修饰显著提高了Photomed的水溶性，而不改变其光物理性质。
- •
在生理条件下，Photomed-PEG的单线态氧生成能力与游离Photomed相当。
- •
PEG修饰调节了体内的生物分布，在注射后24小时时，肿瘤与肝脏的比率提高了约1.9倍，与脾脏的比率提高了约3.4倍。
- •
尽管细胞摄取减少，但Photomed-PEG在体内表现出更强的肿瘤积聚和保留能力，体现了良好的药代动力学平衡。
- •
在相同的光动力条件下，Photomed-PEG的抗肿瘤效果优于游离Photomed。
