OTUD5-TIF1γ-SMAD3/4正反馈环路抑制TGF-β诱导的非小细胞肺癌（NSCLC）的上皮间质转化（EMT）和转移

《Cell Death & Disease》：OTUD5-TIF1γ-SMAD3/4 positive feedback loop inhibits TGF-β-induced EMT and metastasis in NSCLC

　　

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）转移的分子机制尚未完全明了，这限制了潜在治疗靶点的识别。通过整合临床数据，我们发现卵巢肿瘤结构域蛋白5（OTUD5）——一种属于去泛素化酶家族的OTU成员——可能是NSCLC中的转移抑制因子。在转移性NSCLC样本中观察到OTUD5表达降低，并且这与患者生存率较差相关。利用人类NSCLC细胞系，我们发现OTUD5直接与转录中介因子1 γ（TIF1γ）相互作用并对其进行去泛素化。TIF1γ可以减弱TGF-β诱导的SMAD3/4复合体的形成，从而抑制TGF-β对OTUD5转录的抑制作用。在TGF-β刺激下，OTUD5的过表达显著抑制了SMAD3/SMAD4复合体的形成；然而，当TIF1γ被沉默时，这种效应会被消除。OTUD5的过表达能够抑制TGF-β诱导的NSCLC细胞上皮-间质转化（EMT）和转移，而这些效应在TIF1γ被敲低后大部分会被消除。值得注意的是，使用FDA批准用于慢性髓性白血病（CML）的药物尼洛替尼（nilotinib）靶向OTUD5可以增强OTUD5与TIF1γ的相互作用，减少TIF1γ的泛素化，并对NSCLC细胞产生显著的抗转移效果。综上所述，我们的研究结果表明OTUD5以部分依赖于TIF1γ的方式抑制TGF-β诱导的EMT和NSCLC细胞转移，并揭示了一个OTUD5-TIF1γ-SMAD3/4的正反馈循环，该循环有助于防止TGF-β诱导的EMT。这些发现为NSCLC转移的分子机制提供了新的见解，并提示尼洛替尼可能通过靶向OTUD5在NSCLC治疗中重新发挥作用，成为一种抗转移药物。

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