由HNF4α介导的甲硫氨酸代谢激活赋予肝细胞癌铁死亡（ferroptosis）抗性

《Cell Death Discovery》：Activation of methionine metabolism mediated by HNF4α confers ferroptosis resistance in hepatocellular carcinoma

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。诱导铁死亡（ferroptosis）被认为是一种有前景的治疗策略，但其效果受到肿瘤异质性的限制，尤其是上皮癌细胞对铁死亡诱导剂的相对抵抗力。在这项研究中，我们探讨了上皮HCC细胞（EC）获得铁死亡抗性的机制。转录组学和代谢组学分析表明，半胱氨酸和甲硫氨酸的代谢途径与EC对铁死亡诱导剂咪唑酮类化合物erastin（IKE）的抗性有关。通过限制半胱氨酸和甲硫氨酸的供应实验，我们证实EC对IKE的敏感性与其甲硫氨酸代谢密切相关。抑制主要甲硫氨酸代谢酶的活性或表达显著增强了EC的细胞死亡率和氧化应激水平。多个公共数据集的分析结果表明，主要甲硫氨酸代谢酶的表达与肝细胞核因子4α（HNF4α）相关。我们利用染色质免疫沉淀（ChIP）和荧光素酶检测方法证实了HNF4α对主要甲硫氨酸代谢酶的转录调控作用。此外，体外RNA干扰实验和体内异种移植小鼠模型也验证了下调HNF4α能够消除EC的铁死亡抗性。总之，HNF4α介导的甲硫氨酸代谢激活维持了细胞的抗氧化能力，从而促进了上皮HCC细胞的铁死亡抗性。这些发现将HNF4α和主要甲硫氨酸代谢酶确定为潜在的治疗靶点，有助于克服HCC中的铁死亡抗性，为更有效的治疗策略提供了理论依据。

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。