综述：从骨替代到骨再生：生物材料引领的演进之路

《Materials Today Bio》：From Bone Replacement to Regeneration. A Biomaterials started journey

　　

过去几十年间，骨修复策略经历了显著转变，从惰性结构替代发展为能够主动促进骨再生的先进体系。早期生物材料主要包括金属和生物惰性陶瓷，其设计初衷主要是提供力学支持，与周围组织的生物学相互作用十分有限。随着对骨生理及愈合机制认识的不断深入，羟基磷灰石（hydroxyapatite, HA）和磷酸钙（calcium phosphate, CaP）陶瓷等生物活性及骨传导材料相继出现，用于增强植入物与宿主骨的结合并促进新组织形成。现代再生型生物材料被设计为模拟细胞外基质的关键特征，精确调控生物信号释放，并与细胞动态互作，驱动成骨、血管生成及组织重塑。基于生物材料的策略有效克服了自体骨移植和同种异体骨移植的主要缺陷，包括供区并发症、来源受限及免疫排斥等问题。聚合物、陶瓷、水凝胶及复合支架的发展，结合3D生物打印（3D bioprinting）及生长因子控释等新兴技术，实现了对力学性能、降解行为及生物活性信号传递的精准调控与直接比较。这一宏观视角因整合了生物材料临床转化的关键环节而得到进一步强化，涵盖主要转化壁垒、现有临床结局及规范化路径。当前该领域正处于关键阶段，持续进展将依赖于跨学科协作、标准化可重复的方法学、规模化生产及数据驱动的设计策略。这些进展确立了生物材料科学在实现可靠且功能性骨再生中的核心推动作用。

本文围绕骨修复与再生领域的生物材料发展展开系统性综述，整体结构如下：

1. 1.
   引言（Introduction）
   骨修复用生物材料的发展呈现出清晰的演化轨迹，从单纯骨替代逐步过渡至主动骨修复，最终迈向真正意义上的骨再生。早期材料如金属及惰性陶瓷主要发挥缺损填充与力学支撑作用，几乎不参与生物学调控。随着骨生物学研究的深入，材料设计开始强调促进骨修复，引入生物活性表面及羟基磷灰石、磷酸钙等骨传导陶瓷以促进组织长入与整合。当前一代再生型生物材料不再局限于支撑或引导骨愈合，而是通过模拟细胞外基质、递送生物信号及与细胞动态互作，主动调控成骨、血管生成及重塑过程，目标是恢复天然骨的结构与功能，而非简单替代。
2. 2.
   骨结构与性能（Bone structure and properties）
   骨是一种高度动态、多级有序且富含血管的活组织，终生持续进行重塑。其纳米尺度主要由Ⅰ型胶原纤维与碳酸化羟基磷灰石纳米晶构成，赋予材料优异的韧性与刚度平衡。骨稳态由成骨细胞、破骨细胞及作为力学感受器的骨细胞共同维持，并与免疫系统及血管系统紧密耦合。除力学功能外，骨还作为代谢储备库调节钙、磷等离子稳态。当缺损超过临界尺寸（通常定义为长度大于2 cm或累及骨周径50%以上）或因衰老、疾病导致血供受损时，骨自身再生能力往往不足，需临床干预。力学载荷通过机械转导通路调控细胞行为，是生物材料设计的重要参考因素。
3. 3.
   材料科学视角的骨组织工程（Bone tissue engineering from a materials science perspective）
   骨组织工程（Bone Tissue Engineering, BTE）整合化学、生物学及工程学原理，旨在实现骨的功能性再生。其核心理念是通过仿生设计构建三维支架，为细胞黏附、增殖及分化提供适宜微环境。材料设计需兼顾纳米尺度的生物活性与微米及宏观尺度的孔隙结构、力学强度及血管化能力。纳米结构材料可提升蛋白吸附及成骨分化，但单一纳米尺度材料常存在降解不可控及潜在炎症风险；微米尺度材料虽生物仿生性较弱，但降解行为更为可预测。因此，理想策略是将多种尺度特征整合于同一支架中。
4. 4.
   骨组织工程用生物材料（Biomaterials for bone tissue engineering）
   生物材料被定义为可与生物系统相互作用以用于医疗应用的各类物质，按起源可分为天然、合成及杂化材料；按成分涵盖金属、陶瓷、聚合物及复合材料；按性能则包括生物惰性（bioinert）、生物活性（bioactive）、可降解（biodegradable）及智能响应（smart/stimuli-responsive）等类别。文中进一步依据Hench与Polak提出的代际模型将其划分为三代：第一代生物材料主要为生物惰性体系，如钛及合金、氧化铝、氧化锆及部分医用高分子，仅提供力学支撑并诱发纤维包裹；第二代强调生物活性与可控降解，如磷酸钙陶瓷、生物活性玻璃及部分可降解聚合物，能够与骨组织形成化学键合并引导骨长入；第三代则被设计为具备生物指令性，通过整合生长因子、细胞或基因调控手段，同时调控成骨、血管生成及免疫应答，实现真正的组织再生。
5. 5.
   生物材料-宿主相互作用：再生视角（Biomaterial–host interactions: a regenerative perspective）
   植入物长期性能取决于材料与宿主间的双向动态互作。传统关注点在于生物相容性，即材料不对机体产生毒性或过度炎症反应；而现代观点强调材料应主动参与调控再生进程。植入初期，材料表面会迅速吸附蛋白并形成临时基质，引发中性粒细胞浸润及巨噬细胞募集。若材料无法被整合，将持续激活免疫反应并最终形成纤维包膜，阻碍骨整合。近年来，骨免疫调节（osteoimmunomodulation）成为研究热点，即通过调控巨噬细胞极化表型（M1促炎型向M2修复型转换）及RANK/RANKL/OPG信号轴，优化成骨与破骨平衡，从而促进再生。此外，植入物相关感染仍是重大临床挑战，需通过抗菌涂层、抗黏附表面及免疫调节策略综合防控。
6. 6.
   植入物中的生物材料：临床成功、监管框架与演化视角（Biomaterials in medical implants: clinical success, regulatory frameworks, and evolutionary perspectives）
   医用植入物的成功应用依赖生物材料在力学性能、可降解性及生物安全性等方面的综合表现。全球监管体系对植入器械实施严格审批，要求材料在灭菌耐受性、长期稳定性及可制造性方面均达到标准。尽管基础研究创新活跃，新型生物材料进入临床仍面临高成本、复杂工艺及长期安全性数据缺乏等障碍。目前市场仍以金属、陶瓷及传统聚合物为主，可降解材料及多功能复合体系正逐步向临床转化。
7. 7.
   再生医学中的生物材料（Biomaterials in regenerative medicine）
   再生医学旨在通过激活内源性修复机制恢复组织结构与功能。骨组织工程通过整合支架、治疗性细胞及生物活性分子构建再生微环境。现代支架需具备互连孔隙结构、与骨匹配的力学特性及与新生组织沉积同步的降解行为。干细胞、细胞外囊泡及生长因子的联合应用显著拓展了治疗潜力，3D生物打印及原位组织工程技术则为个性化再生提供了可行路径。
8. 8.
   组织工程（Tissue Engineering）
   组织工程通过结合细胞、支架及生物信号构建生物替代物，以修复或替代受损组织。支架作为三维模板，需具备适宜的孔径与孔隙连通性以支持细胞浸润与血管化。细胞来源包括成体细胞、祖细胞及干细胞，其中间充质干细胞因其多向分化潜能及旁分泌作用被广泛研究。3D生物打印技术实现了支架外部构型与内部微结构的精准控制，4D生物打印进一步引入时间维度，使支架可在刺激响应下发生形状或功能变化。纳米颗粒因其独特的理化性质被用于增强支架导电性、力学强度及药物递送效率。生物反应器则通过动态调控流体剪切力及力学刺激，促进体外构建组织的成熟。
9. 9.
   骨组织工程中基于生物材料的药理策略：作为控释载体的生物材料（Biomaterials-driven pharmacological strategies in bone tissue engineering: Biomaterials as vehicles for controlled drug delivery）
   生物材料作为局部药物递送平台，可实现生长因子、多肽及小分子药物的时空可控释放，从而模拟天然再生信号级联。常用载体包括微球、水凝胶、天然多孔支架、合成支架及纳米纤维支架等。通过调节聚合物组成、交联密度及孔隙结构，可实现单次或序贯的多药释放模式，满足不同阶段的再生需求。
10. 10.
    骨组织工程中基于生物材料的诊断平台（Biomaterial-enabled diagnostic platforms in bone tissue engineering）
    生物材料正逐步兼具诊断与治疗双重功能。纳米颗粒增强成像技术可用于监测支架整合及骨矿化进程；生物传感器可实时检测骨再生微环境中的生化信号；细胞外囊泡作为液体活检标志物，可用于骨肿瘤的早期诊断与疗效评估；诊疗一体化材料则将成像对比与药物递送集成于单一体系，推动精准骨科发展。
11. 11.
    生物材料的临床转化（Biomaterial-Clinical Translation）
    尽管实验室成果显著，真正进入临床应用的新材料比例仍然较低。主要障碍包括规模化生产成本高、监管审批复杂、动物模型预测性差及长期安全性数据不足。现有临床数据显示，传统磷酸钙陶瓷虽安全但疗效未显著优于自体骨；含BMP-2的生物活性材料存在异位骨化及费用高昂等问题；3D打印个性化支架仍处于小样本试验阶段。加速转化需在短期完善标准化模型与临床试验设计，在长期发展预测性人源化模型及个性化生物材料策略。
12. 12.
    骨再生生物材料的现存局限与新兴机遇（Current limitations and emerging opportunities in biomaterials for bone regeneration）
    当前挑战集中在感染控制、模型预测性不足、长期降解匹配性差及结果重现性低等方面。未来发展方向包括智能响应材料、免疫调节性表面设计、可持续原料应用及人工智能辅助材料筛选。神经血管一体化调控被视为提升大体积骨缺损再生成功率的关键，需通过多尺度结构设计同时支持血管与神经的长入与功能成熟。
13. 13.
    结论与展望（Conclusions and future prospects）
    骨再生生物材料已步入概念成熟期，从被动替代转向主动调控。未来的突破将依赖于多学科深度融合、标准化方法建立及数据驱动设计。通过整合再生医学、先进制造及临床需求，生物材料有望从辅助性技术发展为再生医学的核心驱动力。