《Nature Medicine》：Fibroblast growth factor receptor inhibition for succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumors: a phase 2 trial
编辑推荐：
虽然大多数胃肠道间质瘤由KIT或PDGFRA的致癌突变驱动，但10–15%的病例表现为琥珀酸脱氢酶（SDH）复合体功能缺失及全基因组DNA高甲基化。SDH缺陷型胃肠道间质瘤中过量的甲基化会破坏基因组绝缘子，诱导致癌配体FGF3、FGF4的异常表达，并激活由成纤
虽然大多数胃肠道间质瘤由KIT或PDGFRA的致癌突变驱动，但10–15%的病例表现为琥珀酸脱氢酶（SDH）复合体功能缺失及全基因组DNA高甲基化。SDH缺陷型胃肠道间质瘤中过量的甲基化会破坏基因组绝缘子，诱导致癌配体FGF3、FGF4的异常表达，并激活由成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）介导的自分泌信号环路。研究人员开展了泛成纤维细胞生长因子受体抑制剂rogaratinib治疗肉瘤的2期试验，本文报告其中晚期SDH缺陷型胃肠道间质瘤患者队列的结果。主要研究终点为估算客观缓解率，次要终点为估算无进展生存期（PFS）、评估安全性与耐受性，探索性终点包括动态检测FGF3、FGF4及成纤维细胞生长因子受体在系列活检中的表达、对系列活检样本进行全外显子测序，以及探索rogaratinib暴露量与药效学效应的关联。共24例患者接受rogaratinib治疗，10例达到部分缓解，客观缓解率为41.7%。中位无进展生存期为31.0个月（95%置信区间20.2–未达到），1年无进展生存率为77.4%（95%置信区间61.7–97.1）。毒性反应可控，包括高磷血症、疲劳与腹泻。队列中普遍出现血磷升高，与FGFR1靶点结合一致。全外显子及二代测序如预期检出SDH亚基编码基因（SDHx）改变。本试验展示了针对表观遗传致癌激活机制的靶向癌症治疗的成功实践。Clinicaltrials.gov注册号：NCT04595747。
本研究发表于《Nature Medicine》，聚焦琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤这一缺乏有效治疗手段的罕见亚型，首次验证了针对表观遗传驱动的致癌通路的靶向治疗临床获益，为该类疾病提供了全新的治疗范式。
研究背景与问题提出
胃肠道间质瘤是最常见的胃肠道来源肉瘤，约85%的病例由KIT或PDGFRA激活性突变驱动，可通过酪氨酸激酶抑制剂实现长期控制。但10–15%的成人病例及绝大多数儿童病例属于KIT/PDGFRA野生型，其致病机制并非经典癌基因突变，而是SDH复合体功能缺失，这类肿瘤被称为SDH缺陷型胃肠道间质瘤。既往标准治疗（包括舒尼替尼、瑞戈非尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂）的客观缓解率极低，中位无进展生存期不足1年，患者长期面临无药可用的困境。分子机制研究显示，SDH功能缺失导致琥珀酸累积，抑制DNA去甲基化酶活性，引发全基因组DNA高甲基化。这种表观遗传异常会破坏基因组绝缘子元件，使邻近增强子异常驱动FGF3、FGF4致癌配体的表达，同时肿瘤细胞本身高表达FGFR1–4，形成自分泌促生长信号环路，成为潜在的精准治疗靶点。
关键技术方法
研究为多中心、开放标签、两阶段设计的2期临床试验，在美国11个研究中心纳入24例经免疫组化证实SDHB表达缺失、经病理确诊的晚期SDH缺陷型胃肠道间质瘤患者，给予口服泛FGFR抑制剂rogaratinib 800 mg每日两次治疗。疗效评估采用RECIST 1.1标准，主要终点为客观缓解率，次要终点为无进展生存期与安全性，探索性分析包括治疗前肿瘤组织的全外显子测序、转录组测序，以及药代动力学与药效学关联分析。临床前研究采用患者来源异种移植模型验证不同FGFR抑制剂的体内抗肿瘤活性。
研究结果
患者特征
入组患者中位年龄52岁，54%为女性，79%基线ECOG体能状态评分为0，67%既往接受过至少一种系统治疗，所有患者均经免疫组化证实SDHB蛋白表达缺失，50%检出SDHA亚基突变或蛋白表达缺失。
疗效结果
截至2024年8月1日，24例患者中10例达到确证性部分缓解，客观缓解率为41.7%，肿瘤缩小幅度为31%–68%；12例疾病稳定，仅2例出现疾病进展。中位无进展生存期达31.0个月，1年无进展生存率为77.4%，50%的患者持续治疗超过1年，4例患者治疗时长超过2年。客观缓解在所有SDH分子亚型中均可观察到，不受特定SDH亚基突变类型影响。
安全性结果
所有患者均出现至少1次不良事件，无4级或5级治疗相关死亡。最常见不良事件为高磷血症（96%）、脱发（58%）、疲劳（54%）、恶心（54%）和腹泻（50%），3级及以上不良事件主要为高血压、腹泻与肿瘤出血，发生率为8%–17%。63%的患者因不良事件需减量治疗，减量未显著影响疗效。高磷血症是最常见减量原因，与FGFR1靶点抑制直接相关，可作为药效学标志物。
探索性分析结果
转录组测序显示所有患者肿瘤均高表达FGF4，多数高表达FGF3，同时共表达FGFR1–4，证实自分泌信号环路的存在。全外显子测序检出12例SDHA突变、5例SDHB突变、2例SDHC突变，未发现FGFR1–4的基因扩增或热点突变，也未发现可预测治疗反应的特异性分子标志物。药代动力学分析显示药物暴露量个体差异较大，但与治疗响应无相关性，血清磷酸盐水平与药物暴露正相关，进一步验证靶点结合的一致性。
临床前验证结果
在SDH缺陷型胃肠道间质瘤患者来源异种移植模型中，rogaratinib、pemigatinib（FGFR1–3抑制剂）、infigratinib（FGFR1–3抑制剂）均显著抑制肿瘤生长（P<0.0001），而舒尼替尼、瑞戈非尼等无选择性FGFR抑制作用的对照药物无显著抗肿瘤活性，提示FGFR抑制在该类肿瘤中具有类效应。
讨论与结论
本研究首次证明，针对表观遗传异常激活的致癌通路（而非直接靶向表观遗传修饰酶）可实现临床获益，突破了既往DNA甲基转移酶抑制剂单药治疗实体瘤疗效有限的瓶颈。相较于既往SDH缺陷型胃肠道间质瘤的历史治疗数据，rogaratinib的41.7%客观缓解率与31个月中位无进展生存期实现了质的提升，且安全性可控。尽管rogaratinib已停止临床开发，但pemigatinib、infigratinib等其他已获批的FGFR抑制剂有望为该人群提供替代选择，目前已开展的后续研究将进一步验证这一治疗策略的普适性。该研究也为其他携带表观遗传驱动致癌通路的肿瘤提供了转化范式，提示大规模肿瘤甲基化图谱分析可识别更多可靶向的致癌依赖。
