利用扩散成像测量灰质微结构作为路易体疾病严重程度的生物标志物

《Movement Disorders》：Gray Matter Microstructure Measured Using Diffusion Imaging as a Biomarker of Severity in Lewy Body Diseases

背景

尽管路易体疾病（Lewy body diseases）的皮质受累范围广泛，常规灰质磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示出的敏感性有限。扩散加权MRI衍生的微结构测量指标已在阿尔茨海默病中显示出应用价值，但其在整个路易体疾病谱系中的应用仍然有限。

目的

研究目标是考察197名覆盖路易体疾病谱系的受试者的灰质微结构，包括88名路易体痴呆（Lewy body dementia, LBD）患者、109名认知正常的帕金森病（Parkinson's disease with normal cognition, PD-NC）患者，以及46名对照者。

方法

研究人员在200个皮质区和32个皮质下区域中检测了组织加权神经突密度指数（tissue-weighted neurite density index, tNDI）、组织加权取向弥散指数（tissue-weighted orientation dispersion index, tODI）和自由水分数（free-water fraction, FWF）。研究人员在横断面上比较了LBD、PD-NC与对照组之间的差异，并在一个由100名基线时认知完整的帕金森病患者组成的亚组中进行了为期3年的纵向分析。研究同时评估了这些指标与疾病严重程度及血浆p-tau217水平之间的关联。

结果

与对照组和PD-NC相比，LBD表现出广泛的皮质和皮质下FWF升高，以及程度较轻的tODI升高，尽管其萎缩程度极小，且未见神经突密度差异。在颞顶叶区域，FWF和tODI升高与认知严重程度相关，但与运动严重程度无关，同时还与血浆p-tau217相关。纵向分析显示，随后出现认知损害的帕金森病患者在双侧颞叶区域、右侧丘脑和右侧尾状核中表现出更明显的FWF升高。

结论

扩散成像衍生的微结构指标，尤其是FWF，对路易体疾病中与认知下降相关的早期和进展性灰质改变具有敏感性。研究结果提示，在尚无明显神经元丢失的情况下已存在微结构破坏，并支持将FWF作为疾病分期和进展的潜在生物标志物。

该文发表于《Movement Disorders》，围绕“路易体疾病灰质病变的早期影像学识别”这一核心问题展开。路易体疾病包括帕金森病（Parkinson's disease, PD）、帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia, PDD）和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB），其共同病理基础为α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集并形成路易小体和路易神经突，累及广泛皮质与皮质下灰质区域。既往神经病理学标准主要依赖灰质内路易病理的识别，而分子、线粒体及神经元功能异常证据提示，疾病过程中广泛存在早于明显结构丢失的组织损害。与此同时，β-淀粉样蛋白（β-amyloid）与tau共病理在尸检中亦较常见，并与认知障碍程度有关。

然而，在体影像学对这类灰质异常的捕捉仍存在明显不足。传统灰质MRI指标主要依赖皮质萎缩或体积减少，但路易体疾病中的萎缩表现异质性较大：一方面，较重认知损害时可出现更高的皮质萎缩率；另一方面，在疾病早期，尤其是在认知正常的PD患者中，萎缩指标往往并不稳定，难以作为敏感的早期生物标志物。因此，有必要寻找能够反映早期灰质病理、并与临床进展密切相关的新型影像学指标。

在此背景下，研究人员采用扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）与神经突取向弥散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）模型，对路易体疾病谱系中的灰质微结构进行了系统研究。NODDI能够区分神经突内、神经突外及自由水室的信号，尤其适合以树突和交叉轴突为主的灰质建模。本文聚焦三项关键指标：自由水分数（FWF，反映细胞外自由水体积分数）、组织加权取向弥散指数（tODI，反映神经突空间取向复杂度）和组织加权神经突密度指数（tNDI，反映神经突密度）。研究目标包括：比较认知受损LBD、认知正常PD-NC和健康对照之间的灰质微结构差异；分析这些指标与认知、运动严重程度及血浆p-tau217之间的关系；并评估基线认知正常PD患者在3年随访中微结构指标是否能够追踪认知恶化。

研究纳入243名受试者，其中197名属于路易体疾病谱系，包括88名LBD患者、109名PD-NC患者，另有46名健康对照。纵向队列包括100名PD患者和27名对照，均接受18个月和36个月随访；其中31名PD患者在随访期间发展为轻度认知障碍或痴呆，被归为认知不良结局组。所有受试者均来自University College London（UCL）单中心队列。研究还在155名受试者中检测了单时间点血浆p-tau217，以表征阿尔茨海默病相关共病理负担。

主要技术方法可概括如下：第一，基于3T MRI采集DWI和T₁加权结构像，经标准流程完成去噪、畸变校正、运动校正和偏置场校正；第二，采用AMICO框架拟合NODDI模型，生成FWF、ODI和NDI图谱，并通过与组织分数相乘得到tODI与tNDI，以减少脑脊液（CSF）部分容积效应；第三，利用FreeSurfer提取皮质厚度，并将各项指标映射至200个皮质区和32个皮质下区进行区域分析；第四，采用广义线性模型与纵向混合效应模型，在校正年龄、性别等协变量后实施假发现率（false discovery rate, FDR）多重比较校正，同时分析与认知、运动量表及血浆p-tau217的相关性。

研究结果部分可按原文小标题概括如下。

一、Widespread Cortical and Subcortical Microstructural Alterations Are Seen, in the Absence of Atrophy, in LBD Compared to Controls and PD-NC

这一部分显示，LBD患者存在广泛的灰质微结构异常，而宏观萎缩并不显著。与健康对照相比，LBD在大范围皮质和皮质下区域出现FWF升高，最显著区域包括右侧尾状核；与PD-NC相比，LBD则在前额叶、枕叶、内侧颞叶及双侧海马等区域出现更高的FWF。与此同时，LBD还表现出较FWF分布稍弱但方向相近的tODI升高，主要位于顶叶、颞叶、额叶以及基底节；相较PD-NC，差异集中在右侧额颞区及左侧海马。值得注意的是，组间未见tNDI差异，且LBD相对对照仅表现为轻微皮质变薄、无明显皮质下萎缩，相较PD-NC亦无萎缩差异。与LBD形成对照的是，PD-NC仅在左侧颞顶区和右侧额叶见到有限的FWF升高，且无tODI改变。上述结果说明，在认知受损的路易体疾病阶段，灰质微结构改变广泛存在，并先于明显神经元丢失或结构萎缩而出现。

二、Microstructural Alterations Are Associated with Cognitive but Not Motor Severity and with Plasma p-tau217 Levels

这一部分聚焦临床相关性。研究显示，皮质FWF升高以及程度较轻的tODI升高与更差的认知严重程度显著相关，这种关系在综合认知评分、MoCA和MMSE上均有体现。FWF升高还与总UPDRS所表征的总体疾病负担相关，但与运动严重程度本身并无一致关系；在调整诊断分组和病程后，FWF与认知严重程度的相关性仍然存在。皮质下区域中，仅右侧海马平均tODI与总体疾病严重程度相关。进一步分析发现，皮质而非皮质下的FWF和tODI与血浆p-tau217水平相关，相关区域主要位于颞顶叶，且在控制诊断分组和病程后依然成立。相反，皮质厚度与tNDI既不与临床量表显著相关，也不与p-tau217显著相关。这表明，灰质微结构异常，特别是细胞外自由水增加，与认知损害及阿尔茨海默病样共病理负担具有更紧密联系，而非单纯反映运动症状严重度。

三、In PD Patients, Longitudinal Free-Water Tracks Poor Cognitive Outcomes

这一部分考察纵向变化。研究人员将基线认知正常的PD患者分为认知结局良好组和认知结局不良组，比较3年内灰质指标变化。结果显示，认知不良结局组在双侧颞叶区域，以及右侧丘脑和尾状核中出现更快的FWF升高；而tODI、tNDI和皮质厚度的纵向变化并无显著组间差异。进一步分析显示，右侧边缘性颞极（limbic temporal pole）FWF变化速率与综合认知评分及MoCA下降速率相关，但与运动或总体严重程度无关。血浆p-tau水平与左额叶FWF升高速率相关，但与其他指标无显著关系。此外，研究基于效应量最大的区域进行了假设性临床试验样本量估算，发现以FWF作为神经影像学标志物时，对检测认知下降减缓约10%的治疗效应，仅需每组约60例，明显优于皮质厚度等指标，提示其具有潜在试验分层与疗效监测价值。

讨论部分强调，本研究首次在同一框架下对整个路易体疾病谱系的灰质微结构与宏结构进行了横断面和纵向综合评估。研究的核心发现是：LBD存在广泛FWF和tODI升高，但tNDI未下降，且萎缩很轻微。这一模式更支持细胞外空间扩张、树突结构紊乱等微结构破坏，而不支持已发生显著神经元丢失。作者据此指出，FWF应被理解为对微结构损害敏感、但并不特异的整合性指标，其升高可能涉及细胞外液积聚、血脑屏障破坏、神经炎症或尚不足以表现为宏观萎缩的组织损伤。tODI升高则可能反映灰质内树突分支和轴突弥散结构的复杂改变。结合既往实验研究中α-突触核蛋白引发树突棘损害、树突轴突畸形和轴突肿胀的证据，本文结果为这些早期灰质改变可在体检出提供了支持。

作者同时指出，tNDI和萎缩未见明显差异，说明路易体疾病，尤其是较早期认知障碍阶段，可能更多表现为功能和微结构异常，而不是阿尔茨海默病中更常见的显性神经退变模式。FWF与认知而非运动严重度的密切关系，也提示其更适合捕捉与认知恶化相关的病理过程。另一方面，颞顶叶FWF和tODI与p-tau217的相关性表明，观察到的微结构异常并非仅由α-突触核蛋白病理驱动，还可能叠加β-淀粉样蛋白/tau共病理影响。由于tau共病理在路易体疾病中更倾向分布于颞叶新皮质，这与本研究中p-tau217相关区域的解剖分布相一致。

当然，研究也讨论了若干局限：纵向数据仅覆盖PD亚组；NODDI参数推断依赖固定扩散率等模型假设；尽管采用组织加权策略减轻部分容积效应，FWF仍无法完全区分真实细胞外自由水增加与脑脊液污染；LBD亚组样本量不足以充分比较不同临床亚型；且缺乏α-突触核蛋白异常负荷的直接体内指标。因此，未来仍需结合淀粉样蛋白PET、tau PET及α-突触核蛋白种子扩增检测等手段，进一步阐明灰质微结构改变的病理基础。

研究结论可译为：研究人员首次在横断面和纵向层面系统评估了整个路易体疾病谱系中的灰质微结构与宏结构。结果显示，在缺乏显著萎缩的情况下，FWF和组织加权取向弥散出现广泛升高，这与细胞外空间扩张和树突紊乱而非明显神经元丢失相一致。这些改变特异性关联于认知而非运动严重程度，并与血浆p-tau217相关。研究人员还发现，在随访期间出现认知下降的PD患者中，FWF会随时间进一步升高。综上，NODDI衍生指标，尤其是FWF，对早期及进展性灰质改变具有较高敏感性，可作为LBD疾病进展的潜在神经影像学生物标志物。