单细胞转录组学与小鼠模型表型分析在亨廷顿病外周血生物标志物筛查中的应用

《Scientific Reports》：Single-cell transcriptomics and mouse model phenotyping for biomarker screen of peripheral blood in Huntington’s disease

摘要

转录失调是亨廷顿病（HD）中最显著的分子变化之一。这种变化不仅局限于大脑，还扩展到外周组织和细胞中，使得可以通过微创筛查策略来识别HD突变携带者的健康状况的转录指标。然而，转录组学方法未能从外周血液中识别出一致的候选标志物，这可能是由于HD突变对循环细胞转录谱的影响较小，而这种影响可能被这种生物液体的高细胞复杂性所掩盖。在这项研究中，我们首次将单细胞RNA测序技术应用于外周血单核细胞（PBMCs），以确定哪些细胞积累了最显著的基因表达变化，从而成为潜在的可靠生物标志物来源。我们观察到不同血细胞亚型中存在共同的转录改变，并在已发表的批量转录组数据集中部分验证了这些变化。由于缺乏大规模患者队列，为了将这些基因表达模式与疾病进展联系起来，我们在一个表型特征明确的R6/1转基因小鼠队列中检测了选定的候选基因。在测试的基因中，只有与干扰素相关的基因Irf7在血液中的变化与突变小鼠的运动协调能力存在轻微相关性。值得注意的是，在同一小鼠中，纹状体的Irf7表达并未显示出这种表型相关性。总体而言，外周血液中的转录变化与HD有关，但这些变化较为轻微，并不局限于特定的细胞亚群。总之，对单个血细胞的分析结合在小鼠模型中的后续验证，突显了在HD中获取临床相关生物标志物的挑战性。