《World Neurosurgery: X》：The effect of nintedanib on the formation of epidural fibrosis in an experimental rat laminectomy model
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研究人员旨在探究尼达尼布（nintedanib）对硬膜外纤维化（epidural fibrosis, EF）形成的影响。实验纳入21只雌性Wistar白化大鼠，按干预方式分为3组（每组n=7）：对照组（Group 1）、30 mg/kg尼达尼布组（Group
研究人员旨在探究尼达尼布（nintedanib）对硬膜外纤维化（epidural fibrosis, EF）形成的影响。实验纳入21只雌性Wistar白化大鼠，按干预方式分为3组（每组n=7）：对照组（Group 1）、30 mg/kg尼达尼布组（Group 2）及60 mg/kg尼达尼布组（Group 3）。所有大鼠均接受单节段T12椎板切除术。术后4周，研究人员整块切取包含T8至L2椎体、椎旁肌及硬膜外瘢痕组织的标本，并对EF及蛛网膜粘连进行组织病理学分级。数据以中位数（第25-75百分位数）及频数（百分比）表示，以p<0.05为统计学显著性阈值。结果显示，各组间EF分级差异具有统计学意义（p=0.003）。60 mg/kg尼达尼布组动物的EF分级显著低于对照组（p=0.002）及30 mg/kg尼达尼布组（p=0.038），而对照组与30 mg/kg组间差异无统计学意义（p=0.209）。治疗组虽呈现蛛网膜受累减少的趋势，但未达统计学显著性（p=0.098）。研究人员得出结论，尼达尼布可能以剂量依赖性方式减轻EF形成。鉴于未纳入分子检测，其作用机制有待后续研究进一步证实。
该研究针对脊柱术后常见并发症——硬膜外纤维化（Epidural Fibrosis, EF）展开探索。椎板切除术是治疗腰椎退行性疾病的常用术式，但术后部分患者会出现症状持续或复发，即“腰椎术后失败综合征”（Failed Back Surgery Syndrome, FBSS），其发生率约为8%至48%。EF是FBSS的主要病理基础之一，过度的瘢痕组织会束缚、压迫神经根，导致慢性疼痛，并显著增加翻修手术的难度与风险。目前临床缺乏有效预测及治疗手段，因此寻找能够抑制EF形成的药物具有重要临床意义。基于此，研究人员设计了这项动物实验，评估已获批用于治疗特发性肺纤维化的多靶点酪氨酸激酶抑制剂——尼达尼布（Nintedanib, BIBF 1120），在预防脊柱术后EF中的作用。研究发现，口服尼达尼布能够以剂量依赖的方式显著降低大鼠椎板切除术后EF的严重程度，提示其作为一种潜在的围手术期辅助用药，具有改善患者预后的临床应用前景。该研究成果发表于《World Neurosurgery: X》。
在研究方法上，研究人员采用随机对照实验设计，选用21只雌性Wistar白化大鼠作为样本队列，分为对照组、30 mg/kg尼达尼布组和60 mg/kg尼达尼布组。所有大鼠均建立T12单节段全椎板切除术模型。术后干预持续4周，对照组给予安慰剂，治疗组分别予以对应剂量的尼达尼布混悬液灌胃。主要关键技术包括标准化的显微外科操作、盲法组织病理学评估以及非参数统计学分析。术后标本经固定、包埋、切片后，采用苏木精-伊红（Hematoxylin-Eosin, H-E）染色和Masson三色染色，由病理医师依据He等提出的分级标准对EF程度进行盲法评分，同时记录蛛网膜受累情况。数据分析采用Kruskal-Wallis H检验进行组间比较，并使用Bonferroni法进行事后两两比较。
3.1. 伤口恢复及医疗实践相关并发症
研究人员在临床观察中未发现与尼达尼布相关的局部或全身不良反应，所有大鼠均未出现感染、脑脊液漏、皮肤反应或术后血肿等并发症。
3.2. 组织病理学结果
根据He等的分级标准，对照组EF分级最重，中位数为3（3-3），其中85.7%的动物表现为最严重的3级粘连；30 mg/kg组中位数为2（2-3），42.9%为3级；60 mg/kg组中位数降至2（1-2），42.9%仅为1级，且无3级病例。统计分析显示各组EF分级差异显著（p=0.003）。事后检验表明，60 mg/kg组的抗纤维化效果优于对照组（p=0.002）和30 mg/kg组（p=0.038），而后两组间差异无统计学意义（p=0.209）。关于蛛网膜受累，对照组发生率为57.1%，30 mg/kg组为28.6%，60 mg/kg组为14.3%，虽呈下降趋势，但统计学上未达显著性水平（p=0.098）。
在讨论部分，研究人员阐述了EF的形成机制：术后炎症反应释放血小板衍生生长因子（Platelet-Derived Growth Factor, PDGF）、转化生长因子-β1（Transforming Growth Factor-β1, TGF-β1）及成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor, FGF）等因子，刺激成纤维细胞增殖、迁移并分化为肌成纤维细胞，过度合成胶原导致瘢痕形成。尼达尼布作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断PDGFR、血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR）及FGFR的信号传导。研究人员推测，尼达尼布可能通过抑制成纤维细胞的增殖与迁移、阻断TGF-β介导的肌成纤维细胞转化，以及调节基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）与组织抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases, TIMPs）的平衡，从而减少细胞外基质的沉积，发挥抗纤维化作用。尽管本研究未直接验证这些分子机制，但基于既往药理学证据，这些通路为尼达尼布的疗效提供了合理的解释。
最后，研究人员总结了研究结论：综合结果表明，尼达尼布通过作用于炎症和纤维化级联反应的多个环节，有效减轻了大鼠模型中的EF形成。这种抑制作用可能归因于其双重抗炎和抗纤维化特性。虽然尚需进一步的细胞和分子层面的研究来阐明各通路的具体贡献，但这项初步研究证实尼达尼布有望成为限制脊柱手术后EF形成的候选药物，值得开展更深入的临床前及临床研究。
