《npj Systems Biology and Applications》：Decoding cellular population dynamics through mechanistic modelling and statistical data analysis
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细胞间通讯是发育、免疫及疾病进程中的核心调控环节，但其机制复杂性仍难以被完整解析。尽管单细胞组学技术的进展已揭示细胞类型多样性的新见解，数学建模已成为解析其通讯网络机制的关键手段。本文系统综述了成熟的建模方法体系，并指出当前研究亟需突破稳态假设与单步过程的局限
细胞间通讯是发育、免疫及疾病进程中的核心调控环节，但其机制复杂性仍难以被完整解析。尽管单细胞组学技术的进展已揭示细胞类型多样性的新见解，数学建模已成为解析其通讯网络机制的关键手段。本文系统综述了成熟的建模方法体系，并指出当前研究亟需突破稳态假设与单步过程的局限，构建更能反映细胞间通讯本质特征的框架。研究人员强调，整合实验测量与数学模型可推动对健康和疾病状态下细胞通讯机制的深入理解，并通过感染性疾病、癌症免疫学及发育生物学的案例加以阐释。随着实验数据集复杂度的提升，以及生物学过程普遍偏离稳态的证据积累，发展先进数学与计算建模技术的需求日益迫切。最后，研究人员重新审视了经典的数据-模型循环范式，并对这一快速发展的领域进行了展望。
Why model? - Mathematical tools and workflows to decipher tissue-scale dynamical mechanisms
细胞间通讯网络本质上是跨尺度复杂系统，受历史依赖性与空间依赖性响应、反馈驱动动力学及细胞内在噪声的共同调控。高维空间分辨测量的信息丰度与其快照式特性，决定了必须依赖严格的降维与机制解析框架才能提取生物学洞见。模型通过将生物系统抽象为简化表征，实现现有知识的整合、系统性质询与迭代优化。除定性认知外，数学方程的形式化描述支持动态系统理论分析，包括平衡态与稳定性、相平面轨迹、敏感性及分岔分析，从而识别临界转变特征。此类分析已用于解析网络基序（network motifs）——即分子与细胞网络中反复出现且统计显著的互连模式，如前馈环、反馈环与互抑回路，这些基序作为生物通讯网络的基本构件，在不同生化通路乃至物种中保守存在，被认为可通过提供可复用的功能模块促进进化优化。在免疫细胞群体中，此类基序的系统分析揭示了可控免疫反应的核心电路设计特征，包括稳健的种群增长调控与抗扰动稳态动力学。针对炎症核心调控因子核因子κB（NF-κB）信号通路的研究，进一步阐明了多重反馈环对其动力学的调控作用，尤其是抑制因子介导的负反馈驱动了NF-κB系统的特征性振荡行为。
实验数据与数学模型的整合可最大化双向信息增益：模型模拟与理论分析可指导靶向实验设计，验证振荡或状态突变等定性行为；实验数据约束则提升模型对核心生物学机制的捕获置信度。参数拟合技术包括最小二乘拟合、遗传算法等优化方法，以及基于统计理论的最大似然估计法——后者同时支持参数可辨识性检验。值得注意的是，多时间点、多条件的高分辨率数据对参数化与竞争假说区分至关重要，数据点数量需不低于拟合参数数量，且在系统状态快速变化阶段的采样密度需充分，以避免过拟合。理论与实验的早期结合已被证实是解析细胞间通讯机制的重要优势。在免疫与感染性疾病领域，整合实验数据的机制模型已阐明病原体-宿主免疫-胞内信号的多尺度互作规律，例如SARS-CoV-2感染的多尺度模型揭示了患者异质性的免疫调控基础，并为临床治疗策略优化提供依据；流感病毒感染的时空模型预测了呼吸道内的传播模式，并经小鼠活体成像验证；三维细胞自动机模型揭示了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）杀伤效能主要受单个感染细胞杀伤时长的限制；细胞Potts模型证明趋化迁移可增强T细胞对抗原呈递树突状细胞的识别效率，尤其在竞争细胞大量存在的微环境中。胞内层面，转录因子网络的迭代ODE建模结合转录组数据，揭示了成纤维细胞与巨噬细胞病原响应的调控机制；肿瘤坏死因子（TNF）的组织传播模型表明，周围环境的竞争性摄取可有效限制信号扩散，防止慢性炎症；结合随机建模与单细胞转录组的研究进一步发现，Toll样受体通路中TNF等细胞因子的转录变异性与基因调控复杂度密切相关。
癌症免疫学同样受益于肿瘤-免疫互作的多尺度建模整合。简化模型显示，肿瘤清除、稳态或逃逸强烈依赖于浸润速率，联合疗法可能通过协同效应控制肿瘤生长；基于智能体的巨噬细胞-肿瘤细胞模型的空间统计分析表明，二者互作受空间组织与表型异质性的共同调控；包含多免疫细胞类型、关键细胞因子与肿瘤细胞的ODE模型揭示，肿瘤抗原性决定免疫应答效能，后续扩展的治疗干预模型进一步纳入了IL-2过继细胞疗法、免疫治疗与化疗的联合效应。这些案例共同证明，建模与数据的结合为系统探测动力学与涌现现象提供了可行框架，未来需在统一框架中整合通讯的时间、空间与随机属性，发展创新的多尺度混合建模方法，并依托高通量纵向实验数据进行严格的参数推断与验证。
Beyond the equilibrium assumption—long transients, delays and spatial patterns
传统细胞群体动力学模型常依赖分离时间尺度、配体充分混合或单步反应替代胞内动力学等假设，但这些假设在免疫细胞群体中并不总成立。动态组织环境中，生物学过程往往处于时间尺度紧密耦合的状态，复杂的胞内信号网络可产生非马尔可夫行为，表现为延迟甚至多峰等待时间分布。为整合胞内过程对细胞间网络动力学的影响，研究人员发展了响应时间建模框架，将细胞状态转变表示为输入-输出关系，由下一反应时间的非指数概率分布描述，这些分布可直接从基因表达或流式细胞术的时间序列数据中推导。例如，辅助性T细胞转录组分析显示，基因表达动力学常被伽马分布良好拟合，可通过线性链技巧整合入描述细胞动力学的ODE框架。该方法实现了胞内事件与种群水平行为的机制关联，且计算可行。互补的密度物理信息神经网络方法则可从单细胞响应轨迹直接推断信号转导时间分布，揭示信号通路的速度、结构及多时间尺度架构如何塑造信号转导的细胞间异质性。
免疫系统常表现出长瞬态行为，免疫细胞在波动的细胞因子、抗原与组织信号作用下，其互作发生于本征时间依赖的环境中，这推动了显式纳入环境时间依赖性的建模方法发展。细胞极化研究即为典型例证：动态趋化因子场暴露下的细胞表现出超越稳态描述的瞬时记忆与适应性响应，传统局部兴奋-全局抑制、图灵型及质量守恒反应扩散模型虽有助于理解空间不对称与反馈机制，但无法捕捉信号持续时间之外的长瞬态行为，新发展的非自治系统非渐近动力学框架则可弥补这一局限。非渐近瞬态研究揭示了近临界系统如何整合记忆、灵活性与稳健性，使细胞在动态变化环境中维持功能。此外，脉动或振荡信号在发育组织的时空协调中发挥关键作用，除NF-κB系统外，胚胎组织（如体节与神经系统）的发育高度依赖振荡信号，胞内与胞间的时间延迟及信号随机性在其中具有重要调控作用。配体-受体系统对脉动输入的响应研究表明，瞬态与长期 regime 的频率响应存在显著差异。发育胚胎中的胞间信号通常发生于细胞增殖、迁移与信号响应时间尺度相当的组织中，三者紧密耦合产生“微异质性”——细胞信号环境的微小变异，这对追踪与建模组织背景下的细胞信号提出了实验与理论挑战。合成信号系统与四维计算工具包的整合，已实现小鼠胚胎神经中胚层祖细胞分化过程中信号与细胞邻域关系的精细解析，结合新型成像、细胞追踪与单细胞表达谱分析，为探索细胞运动与信号互作如何生成模式化细胞命运提供了新途径。
即便在配体高扩散率导致的准稳态条件下，细胞因子梯度仍可跨越数个数量级，淋巴组织中亦观察到空间不均一的信号传播。三维有限元时空模拟框架的发展，已实现对细胞因子信号空间异质性的调控机制与特定组织结构影响的分析。随着证据表明细胞因子扩散、组织异质性与空间组织对胞间通讯的根本性塑造作用，以及高通量空间数据集生成与量化技术的快速发展，时空建模的重要性正日益凸显。
Revising the classical data-model cycle
数据与模型的顺序并非对立，而是互为表里、协同演化的迭代过程：数据指导模型构建，模型持续塑造实验设计。这种整合视角重构了经典的数据-模型循环，将前向与逆向建模统一为共生关系。基于高维数据的机制推断已推动对多种生物系统复杂调控动力学的理解，数据驱动建模可加速识别原本易被忽略的调控原理，缩短机制发现周期。近期研究进一步结合单细胞数据集的统计分析与动态系统理论，推断细胞决策过程的调控动力学，例如整合统计推断、灾变理论与近似贝叶斯计算，构建定量动态景观以预测不同信号条件下的细胞命运抉择；Waddington景观框架也被扩展为耦合偏微分方程（PDE）-常微分方程（ODE）的动力系统，实现单细胞数据与集体细胞动力学机制描述的连接。
实现迭代整合需要实验学家与理论学家的紧密协作，甚至培养兼具双领域能力的复合型人才。生物过程建模需以现有生物学知识为基础，明确逻辑结构与假设前提，其细节层级最终由具体科学问题与假说决定。适当的简化模型可在保证核心动力学捕获的同时提升可解释性与分析可行性，从最简模型出发进行迭代验证反而更具信息价值：当最小模型无法拟合实验数据或重现预期行为时，差异本身即指示缺失的关键机制。通过假设迭代、模型重构、行为分析与预测验证的循环，可逐步识别驱动系统行为的核心组分。为此，研究人员提出了实验与建模协作的实用指南，涵盖问题界定、模型结构设计、实验优化、数据与模型对齐、结果解读五个环节，强调双方需全程保持对话，而非顺序推进。
Conclusion
数学建模框架已不再局限于数学导向学科，而成为广泛生物学领域从复杂数据中提取机制洞见的必备工具集。机制建模与机器学习、人工智能驱动的数据驱动方法的持续融合，为揭示复杂数据集的隐藏结构、优化模型发现与提升预测能力提供了新方向。将空间分辨组学、活细胞成像与动态扰动实验整合入此类框架，将是推进机制理解的关键。该领域的未来发展将依赖于实验、计算与理论工作的迭代反馈，最终构建不仅能复现观测现象，更能生成可检验假说、指导治疗设计的模型。
