《Critical Reviews in Toxicology》：The formaldehyde dispute – Part B: scientific critique of EPA’s formaldehyde occupational exposure values (OEVs) and proposed alternative occupational exposure limits (OELs)
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2024年，美国环境保护局（EPA）完成了其综合风险信息系统（IRIS）毒理学审查及《有毒物质控制法》（TSCA）甲醛风险评估终稿。EPA基于鼻咽癌流行病学证据推导得出8小时职业暴露值（OEV）为0.11 ppm，同时以保护感官刺激为目标制定了15分钟OEV为
2024年，美国环境保护局（EPA）完成了其综合风险信息系统（IRIS）毒理学审查及《有毒物质控制法》（TSCA）甲醛风险评估终稿。EPA基于鼻咽癌流行病学证据推导得出8小时职业暴露值（OEV）为0.11 ppm，同时以保护感官刺激为目标制定了15分钟OEV为0.17 ppm；此前草案中曾基于儿童住宅暴露研究提出8小时OEV为0.011 ppm，后予以撤回。本研究系统分析了EPA的方法学缺陷，梳理了近40年的科学文献基础，并对提交至IRIS毒理学审查草案（案卷号EPA-HQ-ORD-2010-0396）与TSCA风险评估草案（案卷号EPA-HQ-OPPT-2023-0613）的300余份公众意见进行了批判性评估。研究人员识别出5项核心方法学缺陷：（1）过度依赖存在严重混杂因素与设计局限性的流行病学研究；（2）在具备充足人体数据的情况下仍采用过高的默认不确定系数（UF）；（3）通过设置排除标准不合理地剔除了高质量研究；（4）尽管数十年的实质性证据表明甲醛致癌遵循阈值驱动的作用模式（MOA），仍采用线性无阈值（LNT）模型；（5）忽视了已开发的最稳健的生物动力学剂量-反应（BBDR）模型。基于对毒理学、作用机制及流行病学数据的权重证据评估，研究人员提出替代性职业接触限值（OEL）：8小时时间加权平均（TWA）浓度0.3 ppm，15分钟短期接触限值（STEL）1 ppm。该限值基于哮喘与非哮喘人群的受控人体暴露研究，并得到国际公认的BBDR模型支持——该模型估算显示，在此暴露水平下工人致癌风险约为1/940,000。上述OEL可同时预防感官刺激、哮喘及其他不良效应与致癌风险，且与全球其他监管机构的限值保持一致。在本研究接受发表前夕，EPA发布了《甲醛更新版风险计算备忘录》征求公众意见，拟将其现行OEV（0.11 ppm与0.17 ppm）调整为8小时OEV 0.3 ppm，以同时防范感官刺激与致癌风险，这与本研究的建议高度一致。
引言
甲醛是使用最广泛的工业化学品之一，其在人体内可内源性产生，生理血浓度约为0.1–0.2 mM，因此其生化代谢与动力学特征已被充分阐明。全球各监管与权威机构已对其毒性与潜在不良效应开展了数十年系统性评估。近年来，EPA、美国国家毒理学计划（NTP）及国际癌症研究机构（IARC）等机构的评估推动了甲醛健康风险关注度的提升，部分评估认为流行病学数据支持甲醛暴露与鼻咽癌、白血病等癌症的因果关系。自1980年代动物实验首次提示其潜在致癌性以来，甲醛已持续被监管机构评估近50年，积累了数百项研究形成的庞大数据集。2024年8月，EPA研究与发展办公室（ORD）发布IRIS甲醛（吸入）毒理学审查终稿，提出参考浓度（RfC）、出发剂量（POD）及吸入单位风险（IUR）等毒性参数，拟作为未来规则制定的基础。同年12月，EPA化学安全与污染预防办公室（OCSPP）发布TSCA甲醛风险评估终稿，共16份支撑文件。IRIS评估提供危害识别与剂量-反应分析，其得出的毒性值被纳入TSCA风险评估，后者具有法定监管效力，若判定存在不合理风险，EPA须采取限制、淘汰或禁用等措施。EPA最终判定甲醛吸入对工人、消费者、旁观者及普通人群均存在不合理风险，据此设定急性非癌OEV 0.17 ppm与致癌OEV 0.11 ppm，但指出消费者通常不会长期暴露于0.11 ppm的慢性水平。针对2022年IRIS草案与2024年TSCA草案的公众意见普遍反映，EPA的结论更多受预防性原则驱动，而非基于科学证据的权重评估。本研究对EPA的毒性值与OEV推导方法开展了系统性科学批判，并提出替代性OEL，强调以科学证据权重为核心，而非预防性原则。
背景
甲醛的用途
甲醛是高活性有机化合物，广泛存在于自然源（植被、微生物活动、动物代谢）与人为源（燃烧过程、建筑材料、化工生产）中，同时也是人体一碳代谢的中间产物。TSCA文件将甲醛的使用条件分为制造、加工、商业流通、工业使用、商业使用、消费者使用与处置七大类。2022年全球甲醛市场规模约79.2亿美元，美国占比约12%，预计2030年将增长50%，广泛应用于建筑、农业、航空航天、半导体、汽车、国防、医疗等领域。甲醛还用作家用清洁剂、防腐剂、殡葬业防腐剂等，过严的监管可能导致数十个行业面临生存危机。甲醛监管需在保护健康与考量经济影响间取得平衡，其广泛应用决定了限值调整将对多领域产生深远经济影响。
EPA风险评估的历史沿革
《劳滕伯格法案》前阶段
1976年生效的TSCA赋予EPA监管化学品的权力，但原始法案存在重大缺陷：资源不足、时限模糊、举证责任过高，导致数千种现有化学品未获充分评估。IRIS于1985年启动建设，1988年向公众开放，最初为内部数据库，旨在统一EPA内部的化学毒性评估，本身不具有法规效力，仅为《清洁空气法》《安全饮用水法》等监管提供支持。EPA对甲醛的IRIS评估始于1985年，1990年与1991年分别发布致癌与非致癌评估初稿，2004年启动正式的IRIS毒理学审查。2011年国家研究委员会（NRC）审查指出，EPA需加强证据权重的整合性与透明度，并建议遵循《红皮书》与《银皮书》的风险评估原则。
《劳滕伯格法案》（2016年）的确立
2016年《弗兰克·劳滕伯格21世纪化学品安全法案》对TSCA下的风险评估与监管模式进行了根本性变革：要求风险评价仅基于科学证据判定是否构成不合理风险，不得考虑成本效益分析。法案明确将工人列为高风险亚群，要求评估覆盖高暴露与易感人群。甲醛因广泛使用与IARC的致癌分类被列为高优先级评估物质。法案允许EPA在确定不合理风险后，在规则制定阶段再考量经济可行性与替代方案，实现了从产业可行性导向到健康保护优先的转变。
近期进展
2021年IRIS审查草案提交至美国国家科学、工程与医学研究院（NASEM）评审，2022年公开征求公众意见，2024年8月发布终稿。TSCA风险评估按法案时限要求推进，2024年3月发布草案，最初提出8小时OEV 0.011 ppm，经两个月公众评议后，于同年12月发布终稿调整为0.11 ppm（8小时）与0.17 ppm（15分钟）。2025年12月，EPA发布备忘录拟将上述OEV修订为0.3 ppm，同时覆盖急性与慢性暴露场景。
致癌风险评估的构成要素
确定“不合理风险”需平衡公共卫生与经济影响，《劳滕伯格法案》的时限要求给EPA带来巨大压力，多数公众意见认为其推导的OEV过于严苛。多位前EPA官员与学者指出，风险评估需兼具科学可信度与保守性，但不可将政策判断伪装为科学结论，需坦诚承认不确定性并与公众充分沟通。石棉、全氟烷基物质（PFAS）等物质的评估经验表明，当前流程未能实现科学适当性与时效性的统一，需要更充分的专家论证周期。
文献综述方法学
为全面评估应纳入EPA决策的技术反馈，本研究系统梳理了四个EPA案卷（IRIS案卷EPA-HQ-ORD-2010-0396、早期TSCA案卷EPA-HQ-OPPT-2018-0438、草案TSCA案卷EPA-HQ-OPPT-2023-0613、《联邦杀虫剂、杀菌剂和杀鼠剂法》案卷EPA-HQ-OPP-2015-0739）中的公众意见，筛选标准仅基于科学证据权重与技术严谨性，不受提交主体身份影响。同时补充检索了PubMed与Google Scholar 1970–2025年的文献，关键词包括“甲醛”“鼻咽癌”“感官刺激”“流行病学”“毒理学”“BBDR建模”等，并结合案卷评论者的已发表论文开展溯源分析，旨在整合所有关键技术证据，为EPA的OEV推导提供科学支撑。
EPA 2024年发布的暴露值
TSCA要求EPA保护“不合理风险”，而非消除所有暴露。IRIS评估不考虑成本，其得出的OEV被视为纯健康基准值，而后续的现有化学品暴露限值（ECEL）则需考量可行性。EPA的评估涵盖非癌与致癌两类终点，分别对应急性和慢性暴露场景。
EPA的非癌风险评估
甲醛是眼、鼻、呼吸道的感官刺激物，效应可逆，且具有自我限制特性——刺激症状会促使个体主动降低暴露。权威机构通常设置15或30分钟短期限值与8小时长期限值。多项研究证实，甲醛的感官刺激效应取决于浓度而非暴露时长，不适用哈伯定律（Haber’s Law）。
出发剂量（POD）可分为未观察到有害效应浓度（NOAEC）、最低观察到有害效应浓度（LOAEC）与基准剂量（BMD）。确定POD后需应用不确定系数（UF）以覆盖研究变异性与不确定性，UF越高则估值越保守。
EPA的急性非癌风险评估
EPA的急性非癌POD基于IRIS 2022年草案的系统评价，补充检索后筛选出4项核心受控人体暴露研究：Andersen和Molhave（1983）、Kulle等（1987）、Lang等（2008）与Mueller等（2013）。其中Kulle等（1987）与Lang等（2008）得出连续暴露NOAEC为0.5 ppm，Mueller等（2013）得出LOAEC为0.3 ppm。草案阶段EPA采用0.5 ppm作为POD并应用UF 10，终稿将UF下调至3，得出急性非癌OEV为0.17 ppm，同时对POD置信度评级由中等上调为高。
EPA的慢性非癌风险评估
EPA的慢性非癌POD（0.017 ppm）主要基于Krzyzanowski等（1990）的儿童住宅暴露研究，得出8小时OEV为0.011 ppm。该研究声称控制了环境烟草烟雾等混杂因素，但后续被指出存在研究设计描述不清、统计方法不当、未充分控制室内挥发性有机物（VOC）、真菌孢子等混杂因子、吸烟状态未校正等缺陷，且结果缺乏剂量-反应关系。EPA在终稿中撤回了该慢性非癌OEV，未将其纳入最终监管。
EPA的致癌风险评估
EPA的致癌评估结合流行病学与机制研究，重点关注鼻咽癌（NPC），认为造血淋巴系统肿瘤（白血病）的证据较弱。其致癌OEV基于IRIS推导的吸入单位风险（IUR），源自Beane Freeman等（2013）对职业队列累积暴露与NPC死亡的建模分析，假设线性无阈值（LNT）剂量-反应关系，得出0.108 ppm的暴露水平对应终身致癌风险约1/10,000。EPA最终采用了未校正年龄调整因子（ADAF）的成人IUR（0.0079 ppm-1），置信度为中等。早期2010年IRIS草案曾推导出低至0.000008 ppm的限值，被批评为甚至低于人体呼吸中的甲醛本底浓度。多项独立分析指出，Beane Freeman等（2013）的研究存在剂量-反应关系缺失、吸烟混杂未充分控制、潜伏期界定不合理等问题，且原作者仅表述为“提示关联”，EPA却解读为因果证据。
对IRIS毒理学审查与TSCA甲醛风险评估的最新批判
EPA的吸入慢性非癌OEV
Krzyzanowski等（1990）研究的缺陷
该研究采用不常见的卡方检验分析纵向数据，未观察到卧室甲醛浓度与效应的关联，且未控制吸烟状态。多项评论指出，室内其他污染物与甲醛的混杂效应未被排除，研究结论不可靠。EPA虽将其置信度定为中等，但其局限性足以否定其作为POD的科学基础。
OEV低于或等于本底浓度的担忧
多项研究证实，欧美城市室外甲醛浓度通常为0.02–0.03 ppm，住宅室内浓度多为0.016–0.04 ppm，EPA最初提出的0.011 ppm限值低于多数场景的本底水平，不具备可实现性。
感官刺激阈值与受控人体暴露研究的应用
1997年工业卫生基金会（IHF）专家组基于74项人体研究与24项动物研究，推荐8小时OEL为0.3 ppm，可保护90%人群（含哮喘患者）免于刺激，该结论得到Lang等（2008）与Mueller等（2013）的验证。欧盟职业暴露限值科学委员会（SCOEL，现欧洲化学品管理局ECHA）2016年基于此设定8小时OEL 0.3 ppm、STEL 0.6 ppm，且无需应用UF。受控人体暴露研究被认为是刺激阈值评估的金标准，优于混杂因素众多的住宅研究。
EPA对敏感人群的界定偏差
国际知名感官刺激专家Pamela Dalton指出，年轻、健康、非吸烟者才是甲醛感官刺激的最敏感人群，吸烟者与老年人因嗅觉受体敏感性下降反而更不敏感，哮喘患者也未表现出更高易感性。EPA错误地将吸烟者、女性、老年人、过敏人群视为更敏感亚群，并因此对高质量受控研究应用不必要的UF，该方法更适合系统性毒物而非局部刺激物。
EPA的吸入致癌OEV研究与建模
Beane Freeman等（2013）研究的缺陷
多项独立分析指出，该研究的阳性结果主要来自单一工厂，其余工厂均未显示NPC超额风险，且未充分控制吸烟、潜伏期界定过长、缺乏剂量-反应关系，原作者仅表述为“提示关联”，不足以支持因果推断。
被遗漏的致癌性研究
EPA未纳入Checkoway等（2015）对NCI队列的重新分析，该研究未发现甲醛与急性髓系白血病（AML）的关联；也未纳入Marsh等的系列研究，这些研究基于3.2万名工人的队列分析，发现校正混杂因素后甲醛暴露与呼吸道癌症无显著关联，且指出了Beane Freeman等（2013）的多项方法学缺陷。EPA对这些关键文献的忽视违反了国家科学院要求的系统性文献综述规范。
致癌作用模式（MOA）与LNT模型的应用
大量机制研究表明，甲醛致大鼠鼻腔肿瘤的MOA为细胞毒性驱动的再生增殖，具有显著非线性阈值特征，仅在暴露超过细胞修复能力后才引发肿瘤。CIIT开发的生物动力学剂量-反应（BBDR）模型整合了解剖、生理与剂量学数据，预测1 ppm慢性暴露的肿瘤风险与对照组无差异，0.3 ppm暴露的额外致癌风险约为1/940,000。EPA虽声称尝试改进该模型，但因数值不稳定未予采纳，仍坚持采用LNT模型推导致癌风险，与当前毒理学界对阈值效应的共识相悖。
本研究推荐的暴露限值
基于感官刺激的OEL推荐
综合1997年IHF专家组结论、WHO指南与后续受控研究证据，0.3 ppm的8小时TWA可有效预防感官刺激，且该阈值已得到数十年实际应用验证。受控人体暴露研究的人群异质性已覆盖敏感个体，无需额外应用UF，EPA采用的UF 3亦无科学依据。该限值较EPA 2024年慢性非癌OEV高约30倍，较致癌OEV高约3倍。
基于致癌性的OEL推荐
权重证据分析表明，甲醛致癌存在明确阈值：低剂量下机体的代谢与DNA修复机制可有效中和外源性甲醛，仅当暴露超过细胞毒性阈值、引发持续再生增殖时才增加肿瘤风险。流行病学研究的混杂偏倚与统计局限性使其无法作为限值推导的主要依据，而动物毒理学与BBDR模型提供了更可靠的证据。ECHA评估指出，甲醛在≥6 ppm浓度下才因细胞增殖显著放大遗传毒性，低浓度下风险可忽略。基于Conolly等（2004）的BBDR模型，0.3 ppm暴露的工人额外致癌风险约为1/940,000，处于EPA可接受风险范围内，且与感官刺激阈值完全吻合。
2025年12月3日更新的风险计算备忘录
EPA于2025年12月发布备忘录，拟将急性吸入POD调整为0.3 ppm，取消人用UF，并认定控制急性感官刺激即可同时防范致癌风险，该结论与本研究的科学分析高度一致。
结论
本研究系统批判了EPA 2024年甲醛OEV的五大核心缺陷：对高质量人体数据过度应用UF、基于缺陷儿童研究推导不切实际的限值、致癌评估依赖存在方法学局限的流行病学研究、无视非线性阈值MOA而坚持LNT模型、忽视BBDR模型的科学证据。受控人体暴露研究与BBDR模型在0.3 ppm限值上达成双重印证：该浓度下无感官刺激，致癌风险可忽略。本研究推荐的8小时TWA 0.3 ppm与STEL 1 ppm更符合全部科学证据，有望获得职业健康领域的广泛认可，也为其他高研究强度化学品的风险评估提供了范式参考。
