综述：结直肠癌免疫治疗研究进展：从作用机制到护理干预

《ImmunoTargets and Therapy》：Comprehensive Review of Immunotherapy in Colorectal Cancer: From Mechanisms to Nursing Interventions

　　

结直肠癌（CRC）是全球范围内高发的消化道恶性肿瘤，其流行病学特征存在显著地域差异。传统治疗模式以手术、化疗及放疗为核心，但疗效有限且不良反应较重，已难以满足临床需求。近年来，免疫治疗通过重塑肿瘤微环境（TME）、阻断肿瘤免疫逃逸，为CRC治疗带来突破性进展。本综述系统梳理了免疫检查点抑制剂（ICIs）、溶瘤病毒（OVs）等主要免疫治疗方式的核心机制与临床应用现状。研究人员聚焦于不同分子亚型（pMMR/MSS与dMMR/MSI-H）的个体化治疗选择、生物标志物筛选、疗效评估、耐药机制及应对策略，同时探讨了精准治疗的新兴靶点与生物标志物优化方向。鉴于免疫治疗特有的免疫相关不良事件（irAEs），研究人员介绍了CRC“SSEIE”护理模式及其在全周期管理中的价值。本综述整合了CRC免疫治疗与护理干预的最新进展，旨在为优化临床治疗方案、提升护理质量、改善患者预后提供参考依据。

引言

2026年美国预计新增CRC确诊病例158850例，居全国新发癌症第四位。值得注意的是，新近发现的原发灶不明癌（CUP）中的有利亚型——CRC样CUP亚型，可能正影响流行病学趋势：该亚型与CRC共享分子及临床特征，常采用CRC治疗范式管理，这在一定程度上导致了近年CRC发病率的表观上升。手术是唯一根治性手段，但部分患者确诊时已处于中晚期。老年患者术后严重并发症风险更高，但年龄是否独立影响生存结局尚无共识，其预后可能受确诊时肿瘤分期、部位、合并症及治疗方式的混杂影响。放化疗虽可延缓肿瘤生长，但普遍存在特异性不足、不良反应明显及耐药性问题，亟需高效低毒的新型治疗手段。

2026年《NCCN结肠癌临床实践指南》推荐对所有新确诊患者进行错配修复（MMR）/微卫星不稳定（MSI）检测，并优先为dMMR/MSI-H型CRC患者选择免疫检查点抑制剂治疗。肿瘤免疫治疗通过增强抗肿瘤免疫活性、改变免疫微环境，推动了CRC治疗的革新：免疫检查点抑制剂已显著改善dMMR/MSI-H亚型患者的生存结局。dMMR/MSI-H型CRC中免疫细胞PD-L1表达水平显著高于MMR功能完整（MSI-L）肿瘤，且不同MSI-H分子亚型间无显著差异。指南推荐采用免疫组织化学（IHC）和/或MSI检测筛查MMR缺陷，但MSI检测的技术异质性向临床转化仍存挑战——MMR系统的IHC检测可能因胚系突变与体细胞突变的差异出现结果不一致。当前，免疫治疗联合靶向治疗、双免疫治疗等策略的优化，以及生物标志物与新靶点的探索，正推动精准治疗的发展。然而，免疫治疗引发的irAEs若未及时干预可危及生命，护士在全周期评估与不良事件管控中发挥关键作用。本文综述CRC免疫治疗的核心进展，从护理视角探讨irAEs管理策略，为改善患者结局与生活质量提供临床参考。

结直肠癌的传统治疗

CRC传统治疗涵盖手术、放化疗及多学科综合治疗。传统开腹手术创伤较大，根治性切除后仍有微小转移残留风险，总体复发转移率达28.5%；约20%患者确诊即为晚期，手术无法控制疾病进展。以氟尿嘧啶为基础的化疗是常用方案：FOLFOX方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）是III期或高危II期CRC的一线选择，但受限于奥沙利铂的累积性神经毒性与较高成本。晚期CRC对FOLFOX的耐药与多种血清miRNA相关：miR-19a区分耐药患者的敏感度为66.7%、特异度为63.9%；转移性结直肠癌（mCRC）对抗血管内皮生长因子（VEGF）或抗表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的治疗反应也与特定miRNA谱相关：miR-126上调与贝伐珠单抗耐药相关，miR-31、miR-100、miR-125b过表达及miR-7下调分别与西妥昔单抗耐药相关。FOLFIRI方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康）用于mCRC治疗，但受副作用与代谢特征限制。卡培他滨适用于无法耐受静脉化疗的患者，需监测胃肠道反应与出血风险。传统化疗的总生存期（OS）仅11.2–15.4个月，且不良反应因方案而异。晚期肿瘤放疗受放射相关毒性限制，预防血液学毒性至关重要。由于CRC的高度异质性，传统治疗缺乏普适性疗效。免疫治疗通过激活宿主免疫系统靶向肿瘤抗原，具备更高选择性，为mCRC治疗开辟了新路径：ICIs在dMMR/MSI-H亚型中表现优异，PD-1抑制剂的客观缓解率（ORR）达31%–57%，12个月OS率达73%，兼顾疗效与安全性；溶瘤病毒（OVs）等新型策略也在探索中。

免疫治疗的作用机制

免疫治疗的核心是激活或恢复机体固有免疫系统，使其精准识别并清除肿瘤细胞，而非直接杀伤肿瘤。

CRC肿瘤微环境的免疫调节特性

CRC肿瘤微环境由肿瘤细胞、免疫细胞等组成，以免疫抑制占主导、免疫激活受损为特征，通过细胞、分子、代谢三重网络形成免疫屏障。细胞层面：髓源抑制细胞（MDSCs）、M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞富集，CD8⁺T细胞、自然杀伤（NK）细胞等效应细胞功能失调。分子层面：转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）等抑制性细胞因子与C-C基序趋化因子配体2（CCL2）等趋化因子形成抑制网络，程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等免疫检查点高表达，阻断T细胞活化。代谢层面：Warburg效应、氨基酸耗竭、活性氧（ROS）过量进一步加重效应细胞抑制。因此，dMMR/MSI-H“热肿瘤”对PD-1/PD-L1抑制剂的响应率达40%，而MSS“冷肿瘤”仅为0%–10%，亟需联合治疗逆转免疫抑制。

结直肠癌免疫逃逸的核心通路

MDSCs、TAMs与Tregs是诱导免疫抑制性TME、促进肿瘤进展与免疫逃逸的关键因素。MDSCs因骨髓造血调控异常扩增，通过分泌TGF-β、下调人白细胞抗原I类（HLA-I）损伤T细胞功能，73%的CRC病例可检测到HLA-I下调。多数TAMs为M2型，与免疫检查点失调协同诱导T细胞耗竭。Tregs在TME中聚集，抑制CD8⁺T细胞等抗原特异性效应细胞的应答，阻碍肿瘤清除。

mCRC免疫治疗的核心机制与靶点应用

mCRC免疫治疗机制主要分为三类：一是逆转免疫逃逸——PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂通过阻断对应通路恢复T细胞功能，淋巴细胞激活基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）抑制剂处于研发阶段；二是增强肿瘤识别——通过抗原疫苗或促进树突状细胞（DCs）成熟强化抗原提呈；三是激活免疫细胞，如嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。此外，dMMR/MSI-H肿瘤具有高肿瘤突变负荷（TMB）与丰富新抗原，可在免疫治疗逆转免疫逃逸后快速启动强效抗肿瘤应答。除已应用的PD-1/CTLA-4抑制剂与临床在研的LAG-3、TIGIT等新靶点药物外，OVs也为CRC免疫治疗提供了新方向：OVs选择性破坏肿瘤细胞，副作用轻微，其核心功能包括裂解肿瘤细胞、诱导免疫原性细胞死亡、破坏肿瘤结构以促进免疫浸润，并通过产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等增强免疫应答，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，多项针对CRC等实体瘤的OV临床试验正在进行。

结直肠癌免疫治疗的临床应用

随着临床证据积累，CRC免疫治疗已从单药探索进入精准化、个体化时代，以合理用药为基础、肿瘤分子分型指导差异化方案为核心、生物标志物检测与疗效评估体系为保障。

CRC免疫治疗的临床应用

靶向PD-1/PD-L1通路的ICIs是核心药物：PD-1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、多塔利单抗；PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗。帕博利珠单抗在dMMR/MSI-H患者中疗效显著：II期试验（NCT01876511）显示其作为二线治疗，ORR达52%，疾病控制率（DCR）82%，2年OS率64%；11例完全缓解（CR）患者在停药后8.3个月内无复发。III期KEYNOTE-177研究确立了其一线地位：中位无进展生存期（PFS）（16.5 vs. 8.2个月）与ORR（45% vs. 33%）均优于标准化疗联合靶向治疗。CheckMate 142试验中，纳武利尤单抗治疗经FOLFOX耐药的dMMR/MSI-H晚期患者，ORR达31%，中位PFS 14.3个月，12个月OS率73%，部分患者获益持久；其与低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联用，在经治患者中ORR提升至55%，12个月OS率达85%。新型PD-1抑制剂多塔利单抗2020年纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）II期试验显示：12例II–III期dMMR患者接受新辅助治疗后实现肿瘤完全消退，治愈率100%，随访6个月无≥3级不良事件，为早期疾病提供了新策略。PD-L1抑制剂中，阿替利珠单抗单药治疗化疗耐药mCRC患者的中位OS为7.10个月，6个月OS率61.3%；阿维鲁单抗在dMMR/MSI-H患者中ORR达24.2%，MSI-H亚组为28.6%；度伐利尤单抗治疗化疗进展患者，ORR 42.4%，12个月OS率68.3%，应答持久。靶向联合治疗同样有效：BRAF V600E突变蛋白抑制剂恩考芬尼，在III期BEACON试验中，联合西妥昔单抗治疗经治患者的中位OS达8.4个月（对照组5.4个月），确证客观缓解率（cORR）20%（对照组2%）；三联方案（恩考芬尼+西妥昔单抗+比美替尼）进一步将中位OS提升至9.0个月，cORR达24%，获FDA批准用于该突变经治晚期患者。

不同分子亚型CRC患者的治疗方案选择

pMMR/MSS CRC：占所有病例的85%–95%，TMB低、免疫原性弱，PD-1单药ORR接近0%，需联合治疗。双免疫治疗中，度伐利尤单抗联合曲美木单抗作为三线治疗，中位OS达6.6个月（对照组4.1个月），DCR 22.7%。免疫联合靶向治疗中，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼的ORR达33.3%，中位PFS 7.9个月；阿维鲁单抗联合西妥昔单抗在RAS野生型与突变型患者中的OS分别为12.7个月与14.0个月，为该人群提供了新选择。

dMMR/MSI-H CRC：占所有病例的5%–15%，免疫敏感性高。PD-1单药作为局部晚期患者的新辅助治疗，病理完全缓解（pCR）率达75.9%，irAE发生率仅37.5%，均为轻中度。双免疫治疗疗效更优：III期CheckMate-8HW研究显示，一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的24个月PFS率达72%；二线及以上治疗中，联合方案ORR达55%，1年OS率85%，优于单药。PD-1联合LAG-3抑制剂（纳武利尤单抗+瑞拉利单抗）在该亚型中ORR达50%，中位缓解持续时间42.7个月（中位随访47.4个月），各亚组均观察到ORR获益。跨亚型治疗中，免疫联合靶向与化疗是CRC的重要方向，可显著改善PFS与OS，在dMMR/MSI-H与pMMR/MSS患者中均有效，进一步丰富了CRC免疫治疗格局。

免疫治疗的生物标志物与疗效评估

dMMR/MSI-H是CRC中PD-1阻断治疗的关键预测生物标志物。一项针对19例该亚型局部晚期CRC的研究显示，替雷利珠单抗单药治疗后，pCR组的CD8⁺T细胞、CD4⁺Th细胞比例升高，免疫杀伤与应答增强；CD4⁺Tregs、IL1B⁺单核细胞比例及相关促炎因子水平降低，实现“炎症消退”与“效应免疫激活”。POLE突变与高TMB也是CRC免疫治疗的核心生物标志物。循环肿瘤DNA（ctDNA）对I–III期CRC微小残留病的检测灵敏度高于癌胚抗原（CEA），可作为MSS与MSI-H亚型免疫治疗反应的预测指标，临床案例证实其可有效区分假性进展并指导治疗调整。Kaplan-Meier生存分析验证，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）高密度与CRC患者更长OS相关，可用于疗效与预后评估。此外，PD-L1表达是ICIs应答的主要预测标志物；硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）蛋白在非T细胞炎症亚型中高表达，作为潜在生物标志物的临床价值日益受到关注。除上述免疫治疗相关生物标志物外，RAS突变状态及人表皮生长因子受体2（HER2）、MET原癌基因受体酪氨酸激酶（MET）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）、第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）等新兴标志物，也逐渐成为CRC靶向治疗（尤其是抗EGFR抗体治疗）疗效的相关研究热点。

CRC免疫治疗的耐药机制与应对策略

MSS型CRC对PD-1抑制剂单药的ORR极低（<5%），主要源于“冷肿瘤”表型与物理屏障的双重障碍。肿瘤微环境呈现“冷状态”：抗原提呈缺陷、CD8⁺与CD4⁺Th1 T细胞浸润不足、免疫抑制分子富集；致密肿瘤基质进一步阻碍药物渗透与T细胞浸润。SCD1高表达与β-连环蛋白通路激活可进一步抑制T细胞活性、加剧免疫耐药，导致抗PD-1单药疗效不佳，亟需探索联合方案改善肿瘤微环境。

OVs与PD-1/PD-L1抑制剂联合可突破该瓶颈：通过免疫原性细胞死亡逆转“冷肿瘤”表型、上调PD-L1，同时降解肿瘤基质以提高渗透效率；OVs单药也有重塑肿瘤微环境的潜力。现有研究显示，Enadenotucirev单药可使80%肿瘤样本的CD8⁺T细胞浸润显著增加；SPICE研究中Enadenotucirev联合纳武利尤单抗治疗患者的中位OS达16个月；Pexa-Vec联合度伐利尤单抗在化疗难治性pMMR患者（多为MSS表型）中的中位OS达5.2个月，为该难治亚型提供了新可能。SCD1抑制剂可抑制β-连环蛋白信号、增强T细胞活性，与PD-1抗体发挥协同作用，为联合治疗提供更多靶点。T细胞功能障碍与耗竭也是免疫治疗耐药的重要原因。4-1BB共刺激在改善该问题中前景良好，但现有激动剂存在肝毒性或活性不足的缺陷。靶向PD-1/PD-L1与4-1BB的双特异性抗体（BsAbs）具备低毒高效优势：Fc突变型双特异性抗体HK010高亲和力结合PD-L1、低亲和力激动4-1BB，协同增强抗肿瘤免疫，诱导更早的肿瘤完全消退并产生持久免疫记忆，目前已进入包括CRC在内的实体瘤临床试验，为ICI耐药恶性肿瘤的治疗提供了新方向。

CRC免疫治疗新兴靶点的探索

分子靶向药物通过识别肿瘤特定致癌靶点、阻断相关信号通路直接杀伤肿瘤细胞，并发挥免疫调节作用，与传统化疗相比特异性更高、副作用更少。例如瑞戈非尼已临床应用，其与免疫治疗联合可发挥协同抗肿瘤效应、改善预后。此外，靶向自整合屏障因子1（BANF1）、给予Mn²⁺、抑制DNA损伤检查点（ATM/Chk2轴）等策略均可诱导抗肿瘤免疫，其中BANF1靶向激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路并重塑炎症微环境，上述策略均通过激活cGAS-STING通路发挥作用，BANF1靶向治疗与免疫检查点抑制的联合具备潜在应用价值。pMMR/MSS CRC通常对免疫检查点阻断（ICB）单药耐药，对1424例患者的亚型分析发现，鸟苷酸结合蛋白2（GBP2）在“免疫型”患者中显著表达；GBP2通过与信号转导及转录激活因子1（STAT1）竞争性相互作用，促进肿瘤抗原加工提呈（APM）相关机器的激活，并通过CXCL10/11招募CD8⁺T细胞，增强免疫微环境。体外与体内研究均证实，GBP2表达升高可增强该类肿瘤对PD-1抑制剂的应答，提示GBP2是联合ICB治疗的有前景的新靶点。

个体化治疗与生物标志物优化

常规治疗在mCRC特殊表型患者中疗效有限，以生物标志物为指导、结合患者个体特征的个性化医疗愈发重要。然而，不依赖肿瘤类型的生物标志物在临床落地中面临重大挑战：分子检测未标准化导致检测与解读不一致；肿瘤异质性与适应性耐药（如BRAF突变CRC的旁路信号激活）阻碍持久治疗策略的制定；基因组分析成本高、可及性不均限制了真实世界应用。除病史外，基因组特征（如dMMR/MSI-H、POLE突变）、TMB及癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）等特定抗原已成为治疗决策的关键依据，评估患者分子特征与靶点表达可明确治疗应答潜力、优化临床决策，实现精准治疗。

生物标志物驱动的个性化治疗已显示出确切临床价值：一名携带MSI-H、POLE突变、高肿瘤负荷的40岁III期mCRC患者，经阶梯治疗后42天实现CR，截至2024年3月PFS达21个月；CEACAM5抗体偶联药物（ADC）Precem-TcT用于40例伊立替滨耐药患者，个体化剂量≥2.4 mg/kg时，中位PFS 6.7个月，DCR 58.8%；GCC19/CD19双靶点CAR-T治疗用于15例多线治疗失败患者，40%达到部分缓解（PR），高剂量组中位PFS 6.0个月、OS 22.8个月，毒性可控。BRAF V600E突变患者使用恩考芬尼+西妥昔单抗方案疗效显著，但伴随不良事件，护理人员通过早期识别、精准干预、用药教育、远程监测与心理支持保障治疗获益。未来mCRC个性化治疗将进一步推进生物标志物应用、探索新型治疗策略，这对临床护理提出了更高要求：需同步关注患者分子特征的个体化监测、方案调整与不良反应，为精准治疗提供全周期支持。上述机制与临床进展共同凸显了安全、以患者为中心的护理在实现免疫治疗全部获益中的核心作用，亟需构建整合机制、临床策略与专科护理的统一框架，以优化CRC患者结局。irAEs的发生与管理是连接免疫治疗机制基础与患者临床结局的关键桥梁：尽管irAEs的免疫机制与临床表现已逐步明确，但真实世界中的有效控制远不止孤立的医疗干预。鉴于irAEs的系统性与异质性，必须采用协调的多学科策略，确保早期识别、准确分级与及时干预。该整合模式统一了科学认知与临床实施，建立了护理可发挥核心且明确作用的规范化框架。

CRC的“SSEIE”护理模式

免疫治疗为CRC患者带来生存获益的同时，irAEs因其异质性、起病隐匿及肠道高发特点，给临床护理带来系统性挑战。护理人员需建立全周期规范化护理体系，保障治疗的安全性与连续性。

治疗前护理以风险防控为核心：整合患者基线免疫功能、合并症与既往治疗史，制定规范化irAEs风险筛查量表，精准识别高风险人群。护理人员与肿瘤医疗团队协作完成全面风险分层，药师提供用药安全性与潜在风险的专业建议。通过口头与图文结合的方式普及ICIs作用机制，明确irAEs特征；借助MASCC口服制剂教学工具（MOATT）引导患者识别肠道irAEs的早期预警症状，提升自我管理能力与治疗依从性。

治疗中护理聚焦irAEs的动态监测与分级干预。依据《ESMO 2022指南》，开展症状问询、实验室指标与专科体征的三方评估，重点监测肠道、肝脏等高发部位。建立门诊护理、远程随访与数字化工具结合的监测网络，通过电子患者报告结局（ePROs）平台（如V-Care）实现居家症状实时反馈；规范给药与输液反应监测，形成闭环管理。轻度毒性给予对症护理（如肠道irAEs的低渣饮食指导）；中重度毒性启动包含肿瘤科医师、药师、器官专科医师的多学科团队（MDT）会诊，药师提供药物调整与安全性监测的专业支持，护理人员协调全流程及时干预。

治疗后护理随访延长至1–2年：通过复查与远程随访监测迟发性irAEs，收集长期毒性数据，推进“医院-社区-家庭”跨场景康复指导。同时评估护理效果与现存问题，加强护理人员专业培训与数字化工具应用，形成“实践-评估-优化”的持续改进循环。

上述措施覆盖“筛查（Screening）-监测（Surveillance）-教育（Education）-干预（Intervention）-评估（Evaluation）”五大核心维度，构建了“SSEIE护理模式”。该模式以全周期精准管理为中心，将免疫机制、临床治疗与专科护理紧密整合，为CRC irAEs护理提供了标准化、可复制的实践体系，提升了护理质量与患者获益。该模式不仅是全面的护理方案，更是机制与临床讨论的凝聚延伸，确保护理实践与科学原理、真实世界临床需求充分对齐。

结论

CRC治疗已从传统的肿瘤杀伤策略演变为靶向肿瘤微环境的精准治疗。常规放化疗受限于局部疗效、全身毒性与耐药性，而免疫治疗为dMMR/MSI-H亚型CRC提供了持久应答与轻微不良反应的优势。irAEs的管理是安全有效治疗的关键，护理人员需通过基线评估、动态监测与信号识别实施早期干预，改善治疗耐受性与生活质量。

本综述将机制见解、临床进展与循证护理整合为一个连贯整体，为结直肠癌免疫治疗提供了全面深入的认知。

随着机制研究的深入、新药研发、方案优化、生物标志物整合、多学科协作与个体化护理的推进，CRC免疫治疗将使更多患者获益，实现疗效最大化与风险最小化的目标。