《Journal of Hematology & Oncology》：Cardiovascular adverse events associated with bispecific antibodies in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphomas
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双特异性抗体（BsAb）已被批准用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL），其通过重定向T细胞靶向恶性细胞发挥作用，但其已知与心血管不良事件（CVAE）相关。研究人员分析了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）从2022年12月至
双特异性抗体（BsAb）已被批准用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL），其通过重定向T细胞靶向恶性细胞发挥作用，但其已知与心血管不良事件（CVAE）相关。研究人员分析了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）从2022年12月至2025年9月的数据，以评估莫妥珠单抗（mosunetuzumab）、格洛菲妥单抗（glofitamab）和艾可瑞妥单抗（epcoritamab）的安全性特征。在246，490份不良事件报告中，有1，931份涉及BsAb。在BsAb相关的报告中，有336份（17.4%）发生了CVAE，其中132份（39.3%）为致命性事件。最常见的CVAE为休克（3.2%）、出血（3.0%）和低血压（2.7%）。作为一类药物，与FAERS数据库中的所有其他药物相比，BsAb与低血压报告增加（调整后报告比值比（aROR）：2.15，95%置信区间（CI）= 1.48-3.13）和致命性CVAE报告增加（aROR：2.04，95% CI = 1.60-2.60）相关。各药物显示出不同的模式：艾可瑞妥单抗显示出最强的低血压信号（aROR：2.37，95% CI = 1.55-3.62）和致命性CVAE报告增加（aROR：2.26，95% CI = 1.72-2.98），而莫妥珠单抗则与心房颤动/扑动（aROR：3.04，95% CI = 1.53-6.03）、室上性心动过速（aROR：2.72，95% CI = 1.42-5.21）和快速性心律失常（aROR：2.60，95% CI = 1.44-4.72）相关。CVAE发生的时间早于非CVAE（中位时间10天 vs. 16天，P < 0.001）。细胞因子释放综合征（CRS）发生在33.4%的BsAb相关不良事件中，其中低血压的重叠发生率最高（53.8%），而大多数心律失常则独立发生。这些发现凸显了与BsAb相关的心血管毒性信号，并强调在BsAb扩展至更广泛临床实践时，需要持续监测、风险分层和针对性心血管评估。然而，与药物警戒分析的局限性一致，特别是依赖于自发性不良事件报告，这些观察结果需要在前瞻性研究中加以证实。
靶向B细胞上CD20和T细胞上CD3的双特异性抗体（BsAb）已被批准用于二线和三线治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤。考虑到其在伴有心血管合并症和既往心脏毒性暴露（包括蒽环类药物、BTK抑制剂和CAR-T细胞疗法）的年长患者中的使用日益增多，心血管安全性是一个重要的考量因素。不同的BsAb在给药方案和递增策略上存在差异，这可能会影响心血管不良事件（CVAE）的发生率和严重程度。然而，目前缺乏系统性的药物警戒数据来比较这些药物之间的心血管安全性。因此，研究人员对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）进行全面分析，以识别心血管信号。
研究人员分析了2022年12月至2025年9月期间FAERS的报告，这些报告将莫妥珠单抗、格洛菲妥单抗或艾可瑞妥单抗列为主要怀疑药物。CVAE的识别采用了《监管活动医学词典》（MedDRA）查询。通过逻辑回归进行不平衡分析，计算了BsAb相较于FAERS数据库中所有其他报告的CVAE调整后报告比值比（aROR）。扩展方法和敏感性分析见补充附录。
在246，490份总FAERS报告中，研究人员识别出1，931份BsAb报告（占0.8%）。该队列包括312份莫妥珠单抗报告、584份格洛菲妥单抗报告和1，035份艾可瑞妥单抗报告。中位年龄为70岁（四分位距（IQR）：59-77），59.1%（n = 1，142）为男性。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，66.0%，n = 1274）是最常见的基础恶性肿瘤，其次是滤泡性淋巴瘤（11.3%，n = 218）。
336份（17.4%）BsAb报告中报告了CVAE，其中包括132例致命病例（39.3%）。报告最频繁的CVAE是休克（n = 62，3.2%）、出血（n = 58，3.0%）和低血压（n = 52，2.7%）。休克常与感染同时发生（77.4%），而低血压与感染的重叠较低（32.7%），与细胞因子释放综合征（CRS）的重叠更高（53.8%）。
在多变量分析中，BsAb与低血压报告增加（aROR = 2.15，95% CI = 1.48–3.13，n = 52）和致命性CVAE报告增加（aROR = 2.04，95% CI = 1.60–2.60，n = 132）相关。致命率最高的是休克（69.4%，43/62）、心力衰竭（66.7%，16/24）和出血（56.9%，33/58）。CVAE的发生与报告致命结局的风险增加相关（心脏事件的aROR = 1.08，95% CI = 1.003-1.16；血管事件的aROR = 1.10，95% CI = 1.03–1.17），这主要由心力衰竭（aROR = 1.40，95% CI = 1.15–1.70）、出血（aROR = 1.26，95% CI = 1.11–1.42）和休克（aROR = 1.47，95% CI = 1.30–1.66）的报告驱动。
CVAE的比例在各药物间相似：艾可瑞妥单抗（18.7%，n = 194）、格洛菲妥单抗（16.1%，n = 94）和莫妥珠单抗（15.4%，n = 48）。艾可瑞妥单抗与低血压报告增加（aROR = 2.37，95% CI = 1.55–3.62，n = 35）和致命性CVAE报告增加（aROR = 2.26，95% CI = 1.72–2.98，n = 86）显著相关。莫妥珠单抗则与心房颤动/扑动报告（aROR = 3.04，95% CI = 1.53–6.03，n = 9）、室上性心动过速报告（aROR = 2.72，95% CI = 1.42–5.21，n = 10）以及快速性心律失常报告（aROR = 2.60，95% CI = 1.44–4.72，n = 12）显著相关。相比之下，除致命性CVAE外，格洛菲妥单抗未显示出与CVAE的统计学显著关联。值得注意的是，在疾病分层分析中，致命性CVAE主要由DLBCL的报告驱动（aROR = 3.02，交互作用P = 0.016）。
CRS发生在644份（33.4%）BsAb相关不良事件中。艾可瑞妥单抗报告CRS最频繁（40.5%，n = 419），其次是格洛菲妥单抗（26.5%，n = 155）和莫妥珠单抗（22.4%，n = 70）。低血压与CRS的重叠最高（53.8%，28/52），而心力衰竭在45.8%的病例（11/24）中重叠。在莫妥珠单抗相关的心律失常中，心房颤动/扑动在22.2%的病例（2/9）中与CRS同时发生，室上性心动过速为20.0%（2/10），快速性心律失常为16.7%（2/12）。
在具有可用时间数据的报告中（48.2%的CVAE，45.8%的非CVAE），CVAE发生早于非CVAE（中位时间= 10天[IQR：1-32]，n = 162 vs. 中位时间= 16天[IQR：3-69]，n = 731，P < 0.001）。在具有事件时间数据的特定CVAE中，低血压发生最早（中位时间= 4天，IQR：1-15，n = 28），其次是休克（中位时间= 5天，IQR：1-19，n = 31）、心力衰竭（中位时间= 11天，IQR：5-30，n = 12）和出血（中位时间= 13天，IQR：4-26，n = 29）。敏感性分析结果一致。
讨论部分指出，研究观察到BsAb与其他T细胞疗法在报告的心血管信号上存在差异。在先前一项关于CAR-T细胞受体（CAR-T）接受者的FAERS分析中，约五分之一的病例报告了CVAE，其中三分之二与CRS重叠，致命率约为三分之一。相比之下，本研究观察到与CRS的重叠较少，但致命率更高。在本分析中未观察到先前报道的与CAR-T和早期BsAb相关的弥散性血管内凝血（DIC）和心肌炎信号。低血压、致命性CVAE和心律失常是本研究主要的CVAE信号，艾可瑞妥单抗和莫妥珠单抗表现出独特的药物特异性模式，这些发现得到了一项包含37项临床试验的荟萃分析的支持。
随着BsAb过渡到更广泛的应用并被纳入与心脏毒性疗法联合的一线治疗方案，心血管风险增加的可能性值得进行仔细监测、风险分层和主动管理。需要前瞻性研究来验证这些药物警戒信号，并建立监测和管理策略。
