依折麦布治疗犬高脂血症的初步研究

《Veterinary Research Communications》：Pilot study of the use of ezetimibe in dogs with hyperlipidemia

　　

本研究旨在评估依折麦布（ezetimibe）降低高脂血症犬血清胆固醇和/或甘油三酯的耐受性与有效性。研究人员将23只高脂血症犬随机分为三组：D组（n=7）接受低脂肪饮食治疗，E组（n=9）接受依折麦布治疗，DE组（n=7）接受低脂肪饮食联合依折麦布治疗。分别于治疗前（T0）、治疗12~18天（T1）及治疗30天后（T2）检测血清胆固醇、甘油三酯及葡萄糖水平。结果显示，无论是否联用饮食治疗，接受依折麦布的组别在试验结束时血清胆固醇均显著降低（p<0.05），而仅接受饮食治疗的D组胆固醇水平无显著下降。所有组别甘油三酯水平均未出现显著变化。犬主未报告用药相关的临床异常。结果表明，在本研究条件下，依折麦布耐受性良好，可有效降低高脂血症犬的血清胆固醇，且无不良反应。

研究背景与目的

高脂血症（hyperlipidemia）指血清脂质浓度升高，可表现为单纯高胆固醇血症（hypercholesterolemia）、单纯高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia）或混合型血脂异常（dyslipidemia）。该病可分为原发性与继发性，后者常继发于内分泌疾病、肝病或肾病综合征等。当前兽医临床中，低脂饮食（脂肪含量低于代谢能的20%）是首选治疗方案，当饮食控制不足时需启用降脂药物，常用药物如贝特类药物（fibric acid derivatives，如苯扎贝特bezafibrate、非诺贝特fenofibrate）主要通过激活脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）降低甘油三酯，对胆固醇作用有限；ω-3脂肪酸补充虽安全性高，但降脂效果较弱。依折麦布作为一种选择性胆固醇吸收抑制剂，在人类医学中常与他汀类药物联用以增强疗效并减少不良反应，其机制是通过结合肠上皮细胞的Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）受体，阻断膳食胆固醇及胆汁酸中胆固醇的肠道吸收，从而减少乳糜微粒（chylomicrons）合成。既往动物实验及少量犬类回顾性研究显示依折麦布单独或联合用药具有降胆固醇潜力，但缺乏针对犬高脂血症的前瞻性对照研究。因此，研究人员开展此项试点研究，旨在明确依折麦布单药或联合低脂饮食对犬高脂血症的治疗效果与安全性。

该研究发表于《Veterinary Research Communications》。

关键技术方法

研究为前瞻性随机对照试验，经当地动物实验伦理委员会批准（编号23110.034021/2022-09），于2023年1月至12月在巴西Pelotas联邦大学兽医教学医院开展。纳入标准为血清胆固醇>270 mg/dL和/或甘油三酯>112 mg/dL的犬，排除合并严重系统性疾病或需立即干预基础疾病的个体。最终23只犬按就诊顺序随机分入三组：D组（n=7）仅接受低脂饮食（乙醚提取物含量5%~9%），E组（n=9）仅接受依折麦布（0.23~0.70 mg/kg，口服，每24小时一次，餐后给药），DE组（n=7）接受低脂饮食联合依折麦布（0.33~0.89 mg/kg，用法同E组）。分别在基线（T0）、治疗12~18天（T1）及30天（T2）采集空腹8~12小时血样，检测总胆固醇、甘油三酯及血糖，同时监测体重、体况评分（body condition score, BCS）及瘦体质量评分。统计分析采用重复测量方差分析（ANOVA）及非参数检验，显著性阈值设为p<0.05。

研究结果

血清胆固醇浓度

三组基线胆固醇均值均高于参考值上限。至T2时，仅E组与DE组均值降至参考范围内。D组T0与T2间无显著差异（p=0.755），仅在T1较T0显著降低（p=0.018）；E组在T1（p=0.024）与T2（p=0.001）均较T0显著下降；DE组同样在T1（p=0.001）与T2（p=0.016）较T0显著降低。个体层面，D组85.71%的患犬存在高胆固醇血症，其中50%降至正常，33.33%有所下降，16.66%轻度升高；E组77.77%患高胆固醇血症，42.85%降至正常，42.85%下降，14.28%轻度升高；DE组71.42%患高胆固醇血症，40%降至正常，60%较基线下降。

血清甘油三酯浓度

三组基线甘油三酯均值均高于参考值，T2时仍无一回归正常范围。各组内虽可见部分个体下降，但组间及组内各时间点均无统计学显著差异（p>0.05）。D组57.14%患高甘油三酯血症，42.85%下降；E组88.88%患病，55.55%下降，33.33%升高；DE组85.71%患病，71.42%下降。

血糖浓度

三组各时间点血糖均值均在正常范围内，组间及随时间变化均无显著差异（p>0.05）。

依折麦布剂量

E组平均剂量0.38±0.16 mg/kg，DE组0.46±0.19 mg/kg，两组间无显著差异（p=0.297）。

体重与体况评分

D组与DE组平均体重分别下降4.81%，但BCS无显著变化；E组体重与BCS均保持稳定。

高脂血症病因

73.91%的病例病因未明，13.04%确诊为原发性甲状腺功能减退症，其余病因包括库兴氏综合征（hyperadrenocorticism）等内分泌疾病。

讨论与结论

讨论部分指出，依折麦布单药或联合低脂饮食均可有效降低犬血清胆固醇，与既往联合他汀或贝特的研究结果一致。仅饮食干预的D组未达显著降胆固醇效果，可能与犬体内胆固醇主要源于肝脏合成及胆汁酸重吸收，仅小部分来自饮食有关，亦提示部分病例的高脂血症并非饮食源性。甘油三酯未显著下降符合依折麦布的作用机制——其靶向胆固醇吸收，不干扰甘油三酯吸收；理论上，外源性胆固醇摄入减少可能通过下调肝脏极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）合成间接降低甘油三酯，但本研究周期较短，未能观察到这一效应。研究中采用的依折麦布剂量由人类推荐剂量按体重换算，虽存在片剂分割可能带来的剂量误差，但整体剂量分布均匀，且未观察到呕吐、腹泻等不良反应，与人类用药安全性特征一致。体重轻微下降（平均4.81%）未达到改善肥胖相关并发症所需的7%~10%减重阈值，因此不影响血脂结果。病因未明病例中部分存在库兴氏综合征可疑迹象，但因缺乏典型临床症状而未进行确诊性激发试验，符合ALIVE（Agreeing Language In Veterinary Endocrinology）项目不建议对无症状犬常规筛查内分泌病的共识。研究的局限性包括居家给药与饮食管理可能存在偏差、随访时间较短（30天）无法评估长期安全性与疗效。

结论部分总结：依折麦布是治疗犬高胆固醇血症的潜在有效药物，无论是否联合低脂饮食，均能显著降低高脂血症犬的血清胆固醇水平，且耐受性良好，未见明显不良反应；但本研究未观察到其对甘油三酯的显著改善作用。鉴于研究周期较短，其长期安全性仍需进一步验证。