MEFV基因变异与儿童MIS-C疾病严重程度及临床表型的有限关联性

《Egyptian Pediatric Association Gazette》：Limited association of MEFV gene variants with disease severity and clinical phenotypes in children with MIS-C

　　

摘要 背景：儿童多系统炎症综合征（_MIS-_C）是_SARS-_CoV-₂感染后出现的一种感染后高炎症状态，可累及多个器官系统，包括心血管、血液、神经和消化系统。由于_MIS-_C的特征是免疫失调，影响炎症小体（inflammasome）通路的遗传因素可能参与疾病易感性或表型变异。目的：评估_MEFV基因变异在_MIS-_C儿童中的频率，并评估其与疾病严重程度、实验室检查结果和不同临床表现的关联。方法：本研究纳入98名诊断为_MIS-_C的儿童。所有患者均接受了_MEFV基因变异检测。确定了变异频率，并使用卡方检验分析了_MEFV突变状态与疾病严重程度、实验室参数和临床表现之间的关联。结果：大多数患者未检测到_MEFV突变（81/98，82.7%），而17.3%的患者携带至少一个变异。最常见的变异是杂合型_E148Q（7.1%），其次是杂合型_V726A（2.0%）、纯合型_M694I（2.0%）、杂合复合型_E148Q和_P369S（3.1%）、杂合复合型_M680I和_V726A（2.0%）以及杂合型_M680I（1.0%）。未发现_MEFV变异与_MIS-_C严重程度之间存在统计学显著关联（_p?=?0.86）。也未发现_MEFV变异与_MIS-_C临床表现之间存在显著关联。结论：本研究队列中大多数_MIS-_C儿童未检测到_MEFV突变，且已识别的变异与疾病严重程度或主要器官表现无关。这些发现不支持常见的_MEFV变异在决定_MIS-_C严重程度中起主要作用，尽管需要更大规模的多中心研究来阐明其潜在贡献。

儿童多系统炎症综合征（_MIS-_C）是一种罕见但严重的高炎症状态，发生于先前_SARS-_CoV-₂感染之后。其病理生物学尚未完全阐明，但现有证据支持一个涉及细胞因子放大、内皮损伤以及先天性和适应性免疫激活异常的免疫失调模型。因此，遗传易感性已成为一个重要的研究方向，尤其是与自身炎症和炎症小体生物学相关的基因。_{Mediterranean Fever (MEFV)}基因编码_pyrin蛋白，是炎症小体信号传导的关键调节因子。致病性或可能致病的_MEFV变异通常与家族性地中海热（_FMF）相关，这是一种在地中海人群中流行的自身炎症性疾病。由于_MIS-_C和_FMF都涉及过度的炎症反应，因此探究_MEFV变异是否会影响_MIS-_C的严重程度或器官受累情况是合理的。本研究旨在确定_MIS-_C儿童中_MEFV变异的频率，并评估其与疾病严重程度、实验室异常以及血液、心脏和神经系统表现的可能关联。

研究人员开展了一项前瞻性队列研究，于2021年8月至2023年8月期间在一家三级儿童医院进行。研究纳入了98名根据世界卫生组织（_WHO）标准诊断为_MIS-_C的儿童患者。所有患者均来自埃及三级儿科中心，具有当地的埃及/中东背景。所有纳入的患者均接受了_MEFV基因变异检测。基因检测采用基于反向杂交的_PCR技术，即使用_{FMF StripAssay?}（_{Vienna Lab}；参考序列 _{NM_000243.2}）。该检测方法旨在检测与_FMF相关的12种常见_MEFV突变。研究人员收集了详细的人口统计学、临床和实验室数据，并将患者按_MIS-_C严重程度分为中度和重度组。研究分析了_MEFV突变状态与疾病严重程度、血液学、炎症、肾、肝及电解质实验室参数，以及血液学、心脏和神经系统临床表现之间的关联。统计分析采用卡方检验和费希尔精确检验，_p值小于0.05被认为具有统计学意义。

研究结果显示，在98名入组患者中，81名（82.7%）未检测到_MEFV突变，17名（17.3%）携带一种已报告的变异。最常见的变异是杂合型_E148Q，在7名患者（7.1%）中被发现。其他检测到的基因型包括杂合型_V726A（2名，2.0%）、纯合型_M694I（2名，2.0%）、杂合复合型_E148Q和_P369S（3名，3.1%）、杂合复合型_M680I和_V726A（2名，2.0%）以及杂合型_M680I（1名，1.0%）。因此，突变阴性病例构成了研究人群的大部分。在严重程度分析中，_MEFV突变状态与_MIS-_C严重程度之间未发现显著关联（_χ2=2.528，_p?=?0.865）。在中度_MIS-_C组中，57名患者（81.4%）无突变；在重度组中，24名患者（85.7%）为突变阴性。关于实验室指标，研究未观察到_MEFV突变状态与血红蛋白、平均红细胞体积（_MCV）、血小板计数、_C反应蛋白（_CRP）、红细胞沉降率（_ESR）、钠、钾、血尿素氮（_BUN）、肌酐、丙氨酸氨基转移酶（_ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（_AST）或白蛋白之间存在统计学显著关联。临床表现分析同样显示，_MEFV突变状态与血液学表现（_χ2=23.922，_p=0.776）、心脏表现（_χ2=28.072，_p=0.567）和神经系统表现（_χ2=11.027，_p=0.989）均无显著关联。大多数有或无相应系统受累的患者均为突变阴性。

讨论部分指出，本研究发现大多数_MIS-_C儿童没有可检测到的_MEFV突变，且已识别的变异与整体疾病严重程度、血液学表现、心脏表现或神经系统表现均无显著关联。最常检测到的变异是杂合型_E148Q。研究者将_E148Q解释为一个常见的、具有不确定或依赖于特定情境临床意义的区域性变异，而非经证实的_MIS-_C严重程度决定因素。本研究的发现与_MIS-_C的遗传异质性观点一致，即疾病易感性可能分布在多个免疫炎症通路中，而非由单一的自身炎症变异驱动。因此，本队列中未发现常见_MEFV变异的强表型定义效应，并不意味着排除了宿主遗传易感性或免疫通路参与在_MIS-_C中的作用，而是表明单独的常见_MEFV变异可能无法解释疾病严重程度或主要的器官特异性表型。心脏损伤被认为反映了细胞因子过量、内皮功能障碍、免疫激活和感染后炎症信号传导的组合，而非_pyrin功能障碍独有的机制。研究的局限性包括缺乏种族匹配的健康对照组、未系统记录自我报告的种族或祖先信息、基因检测方法限于选定的常见突变（可能遗漏其他罕见变异）、以及主要基于单基因候选基因分析方法。

结论部分指出，在_MEFV变异（包括常见的_E148Q）在一部分_MIS-_C患者中被检测到，但与疾病严重程度或特定临床模式无关。考虑到队列的埃及/中东背景以及_MEFV变异已知的地区流行率，这些发现应被谨慎解释，并可能反映的是背景群体遗传学，而非_MIS-_C特异性的富集。需要更大规模的多中心研究，纳入种族匹配的对照组、进行祖先分层分析、全面的测序和功能分析，以阐明其在_MIS-_C易感性中的任何作用。