《Anaesthesia》：Prophylactic interventions to prevent rebound pain after peripheral nerve block in adults: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials
引言：周围神经阻滞后反跳痛日益被认识到是一种术后并发症，可能会削弱区域麻醉带来的益处。研究人员开展了一项系统评价与网络荟萃分析，旨在评估预防该并发症的药物策略。
方法：研究人员在相关数据库中检索了接受周围神经阻滞手术的成年患者的随机对照试验。主要结局指标是反跳痛的发生率。次要结局指标包括：反跳痛的发生时间和严重程度；首次补救镇痛时间；患者满意度；睡眠障碍；以及干预相关不良反应。
结果：共纳入了24项随机对照试验（2130名患者，八种干预措施）。静脉注射地塞米松在降低反跳痛发生率方面具有最高的概率（累积排序曲线下面积（SUCRA）为0.91），并被判定为“明确优于”对照组。神经周围注射地塞米松和神经周围注射右美托咪定在延迟反跳痛发生和延长首次补救镇痛时间方面排名最高。预防性使用阿片类药物可能劣于对照组。证据确定性范围从极低到中等。关于疼痛严重程度、患者满意度和睡眠障碍的数据报告不一致，无法进行合并分析。
讨论：静脉注射地塞米松是预防单次注射周围神经阻滞后反跳痛最有效的干预措施。神经周围注射地塞米松和右美托咪定在延迟发作和延长镇痛时间方面显示出益处。这些发现支持将静脉注射地塞米松作为一线预防性药物，同时强调了需要充分评估替代策略效力的试验。
引言：周围神经阻滞已成为多种外科手术围手术期多模式疼痛管理的基石。其应用的增加得益于超声引导技术的普及、临床医生对技术的熟悉以及对加速康复方案的重视。此外，神经阻滞可提供局部特异性镇痛，减少全身阿片类药物需求，并促进术后早期康复和出院。然而，周围神经阻滞使用的增加也伴随着反跳痛发生率的上升，后者通常被描述为在区域阻滞效果消退后疼痛强度突然且不成比例地加剧。
反跳痛是一种临床表现多样的现象，可在术后24小时内出现，从部分患者的轻度不适到其他患者的严重疼痛、睡眠和行走障碍以及对医疗服务的满意度降低不等。其被认为源于在周围神经阻滞诱导的镇痛效果消退后突然暴露的机械-手术伤害性输入。另一种提出的机制涉及组织损伤触发的局部级联炎症反应，在此过程中，前列腺素、缓激肽和细胞因子等多种介质激活并敏化损伤部位及周围的外周伤害感受器。对反跳痛的处理不足可能导致术后阿片类药物消耗增加、延迟下床活动或意外再入院，这些都会削弱区域阻滞在加速康复路径中的益处。随着外科团队力求最小化围手术期痛苦，反跳痛已被认识到是区域镇痛本身有利的风险-效益平衡中的一个重要局限。
已有多种干预措施被探索用于减轻反跳痛，包括全身性给予皮质类固醇、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂和α-2肾上腺素能激动剂，以及神经周围辅助药物。此外，神经周围导管和阻滞消退前预防性给予阿片类药物也被提出作为潜在的预防策略。尽管个别随机对照试验显示了这些方法的积极效果，但这些干预措施的比较有效性仍不清楚。以往的研究仅限于单药与安慰剂或标准治疗之间的成对比较，因此对多种可能方法的相对疗效提供的指导有限。
为填补这一空白，研究人员开展了一项平行组随机对照试验的系统评价与网络荟萃分析，以评估在成人手术中旨在减少周围神经阻滞后反跳痛发生率的现有干预措施的比较有效性。此外，研究人员还评估了相关的次要结局，包括：反跳痛的严重程度；发生时间；患者满意度；睡眠障碍；以及治疗相关不良反应。确立关于现有预防策略的比较证据是改善术后疼痛管理、指导个体化患者咨询以及为制定预期并减轻区域神经阻滞后反跳痛的围手术期方案的关键一步。
方法：本系统评价与网络荟萃分析遵循PRISMA-NMA指南进行。
研究人员纳入了以区域神经阻滞为主要麻醉或镇痛模式进行手术的成人（年龄≥18岁）的随机对照试验。干预措施包括旨在预防反跳痛的任何主动策略。根据现有文献，分析中纳入的干预措施包括：静脉注射地塞米松；静脉注射右美托咪定；静脉注射氯胺酮；静脉注射艾司氯胺酮；静脉注射阿片类药物；神经周围注射地塞米松；神经周围注射右美托咪定；神经周围注射艾司氯胺酮；以及神经周围导管。对照组包括其他预防策略或安慰剂/对照组。如果研究设计为非随机、回顾性或准实验性，则不予纳入。评估同一干预措施不同剂量而无任何对照组的随机对照试验也不予纳入。
研究人员使用PubMed、Embase、Scopus和Web of Science数据库采用全面的检索策略。数据库检索从建库至2025年4月30日，无语言限制，查找评估周围神经阻滞后反跳痛预防策略的全文文献。检索策略结合了与反跳痛、周围神经阻滞和预防策略相关的MeSH主题词和自由词。此外，手工检索了纳入试验、既往系统评价、荟萃分析和相关临床指南的参考文献列表，以识别电子检索未捕获的合格研究。检索策略详见在线支持信息附录S1。
两名独立审稿人（NPS和JKM）筛选了标题和摘要以确定资格，随后对可能相关的文献进行全文审阅。分歧通过讨论或咨询第三位审稿人（PMS）解决。数据由两名审稿人使用审查团队设计的标准化提取表独立提取。提取的数据包括：研究特征（作者、发表年份、国家）；患者人口统计学特征（样本量、年龄）；手术细节；麻醉技术、阻滞类型和使用的局部麻醉药；干预和对照细节（药物、途径、剂量、时间）；以及所有报告的结局。
当感兴趣的数据以中位数和四分位距呈现时，使用Hozo公式估算平均值（标准差）。这在既往荟萃分析中已得到验证。如果某些随机对照试验中与平均值相关的方差不可用，则根据Cochrane协作组的建议，使用其他纳入研究的平均方差进行估算。研究人员使用累积排序曲线下面积（SUCRA）确定每种预防方案针对特定结局的概率排序。这些值范围从0到1（100%）。SUCRA值越高，表明该干预措施被排名为最有效的可能性越大，因此也越可取。
主要结局是反跳痛的发生率，由各研究作者定义。尽管“反跳痛”一词在区域麻醉文献中被广泛使用，但类似现象已用不同术语描述。因此，从未明确定义或报告反跳痛的研究中估算其发生率是不可靠的。为确保方法学一致性并尽量减少结局错误分类偏倚，研究人员将分析限制在预先指定并明确报告反跳痛作为结局的试验。次要结局包括反跳痛的严重程度和发生时间；患者满意度；睡眠障碍；需要补救镇痛的需求；以及与干预相关的不良事件（如镇静、恶心、阻滞相关并发症）。使用Cochrane偏倚风险评估工具2评估纳入研究的偏倚风险。每项研究在五个领域进行评估：随机化过程；偏离预期干预；缺失结局数据；结局测量；以及选择性报告。总体偏倚风险分为低风险、存在一定问题或高风险。
使用为网络荟萃分析改编的GRADE方法对每种比较和结局的证据确定性进行分级。证据根据研究设计、偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚被分类为高、中、低或极低。为评估证据的整体质量，应用了CINeMA方法。对每项试验进行间接性评估，这反映了纳入研究与研究问题的契合程度。间接性基于三个关键参数的一致性进行评估：研究参与者；干预措施；以及报告的结局特征。这些参数差异越大，表明证据的不一致性越高。在适用时，通过漏斗图对称性和回归检验评估发表偏倚。
本网络荟萃分析使用贝叶斯分层框架进行。对于二分类结局，治疗效应总结为比值比（OR）及95%可信区间（CrI）。对于连续结局，计算均数差及相应的95% CrI。每种治疗在网络中表示为一个节点，干预措施之间的直接比较通过边连接。检查网络几何结构以确认干预措施间的连通性。使用网络热图和节点分割模型评估直接和间接估计之间的一致性。
分析使用R软件（版本4.5.2，R Foundation，奥地利维也纳）的gemtc软件包（版本0.8-2）进行数值数据分析。该软件在贝叶斯框架内利用马尔可夫链蒙特卡洛模拟。对于分析反跳痛发生率的贝叶斯随机效应模型，使用了gemtc软件包的默认先验。相对治疗效应（对数比值比）被赋予一个模糊正态先验，d ~ N (0, 100)。研究间异质性标准差（τ）被赋予一个均匀先验，τ ~ Unit (0, 2)，适用于二项式似然。使用这些既定的、无信息的先验可确保结果主要由纳入研究的数据驱动。研究人员进行了5000次预烧和20,000次迭代，抽样间隔为10，实现了势在缩放因子<1.05。结局值与其相应的CrI一起报告；这些值代表真实参数值以一定概率（通常源自贝叶斯统计）所在的范围。为将治疗从最佳到最差进行排序，为每个节点/干预组计算了SUCRA；然而，SUCRA仅有助于按偏好顺序对治疗进行排序，并不一定表示干预措施之间的实际比较效应大小。为量化实际结局，应考虑效应估计值的大小和精度（CrI）、证据的确定性以及SUCRA排名。
研究人员创建了直接证据图以直观展示每个网络估计中包含的直接证据，随后估计了网络中贡献于总效应估计的独立路径的最小数量，作为估计稳健性的度量。为量化直接证据比例，研究人员计算了报告汇总结局中的最小并行度和平均路径长度估计。
结果：通过数据库检索和交叉引用共检索到13,690条记录。去重后，移除了9,453条重复记录。经标题/摘要筛选和全文评估后，纳入了24项随机对照试验，包含2,130名接受预防性干预措施联合周围神经阻滞的患者。在纳入的研究中，四项为三组设计，其余为两项设计。针对主要和次要结局，综合了八种不同干预措施的数据。主要和次要结局的网络几何结构显示出完全互联的网络图。神经周围导管技术在Lee等人的一项试验中进行了评估，该试验将其与静脉注射右美托咪定进行了比较。研究人员尝试将该研究纳入分析；然而，这样做会导致结构性限制，即所谓的断开网络，因为这两个干预节点（静脉注射右美托咪定和神经周围导管）与现有网络中的任何其他治疗均无连接。
纳入试验的关键特征，详细说明了实施的阻滞类型、使用的局部麻醉药、进行的手术、术后镇痛方案以及每项研究中应用的反跳痛定义，概述于在线支持信息表S1。研究中患者的样本量中位数（四分位距[范围]）为35（25-43 [20-178]）岁，研究发表于2020年至2024年之间。最常见的比较是神经周围注射地塞米松与对照组。使用Cochrane偏倚风险评估工具2进行的偏倚风险评估显示，17项研究在所有领域均被评为低风险偏倚。两项试验在至少一个领域被认定为高风险偏倚，而其余五项随机对照试验在至少一个领域被认为存在一定问题。这些发现在确定证据确定性时被纳入CINeMA分析。鉴于纳入研究之间存在显著的临床异质性，特别是在不同手术中阻滞技术和局部麻醉药使用的差异，研究人员选择使用随机效应模型进行分析。该方法考虑了研究内和研究间的变异性，在如此多样性的背景下提供了更稳健和可推广的治疗效应估计。
20项研究（1858名参与者）报告了反跳痛发生率，涉及八种不同干预措施。各种药物的SUCRA排名显示，静脉注射地塞米松（SUCRA = 0.91）在降低反跳痛发生率方面具有最高的概率，被认为是“最有效”的干预措施。图2是一个展示干预措施相互比较相对有效性的联赛热图，以对数OR表示。反跳痛发生率分析主要结果摘要见图3。总体而言，研究人员认为静脉注射地塞米松和神经周围注射地塞米松“明确优于”对照组。相比之下，预防性使用阿片类药物似乎“可能劣于”对照组，但这仅基于单一直接证据。研究人员对证据质量的解释报告于在线支持信息图S2。
目视检查网络热图显示没有红色（暖色）区域，表明不一致性低。这一发现与节点分割模型一致，该模型包括三对直接和间接比较。对于所有三对，直接和间接估计的均值紧密对齐，也表明不一致性低。为评估证据的稳健性，研究人员还考察了直接证据对每种比较的贡献，贡献越高表示结果越可靠。通过漏斗图评估潜在的发表偏倚，并通过回归分析进行检验，得出p值为0.192，表明汇总数据中存在显著发表偏倚的可能性不大。
10项研究（770名患者，五种不同干预措施）报告了反跳痛发生时间。神经周围注射右美托咪定（SUCRA 0.76）在延迟反跳痛发生方面具有最高的有效性概率。图4是一个展示干预措施相对有效性的联赛热图，以均数差表示。反跳痛发生时间关键结果摘要见图5。基于这些结果，仅发现静脉注射地塞米松明确优于对照组。
为评估网络内的一致性，研究人员创建了一个网络热图来识别高不一致性区域。使用节点分割方法进一步评估直接和间接比较之间的差异。直接证据对每种比较的贡献，表明证据强度，见在线支持信息图S9。最后，使用漏斗图目视评估了潜在的发表偏倚，并通过Egger回归检验进行统计检验，得出p值为0.833，表明发表偏倚的可能性不大。
8项研究（881名患者，六种不同干预措施）报告了首次补救镇痛时间。基于直接和间接证据的综合，所有干预措施的SUCRA排名见在线支持信息图S12。神经周围注射地塞米松（SUCRA 0.84）、静脉注射地塞米松（SUCRA 0.66）和神经周围注射右美托咪定（SUCRA 0.62）在延迟首次补救镇痛时间方面表现出最高的有效性概率。干预措施相互比较的相对有效性见在线支持信息图S13。
纳入试验中对反跳痛严重程度、患者满意度、睡眠障碍和干预相关不良反应等结局的报告不一致，妨碍了有意义的定量合成。
讨论：基于涉及2130名患者的24项随机对照试验的数据，研究人员发现静脉注射地塞米松在降低反跳痛发生率方面具有最高的概率，被认为是最有效的药物。静脉和神经周围注射地塞米松均被评为“明确优于”对照组，而预防性使用阿片类药物似乎“可能劣于”对照组，尽管这基于单个试验，应谨慎解释。神经周围注射地塞米松在延长反跳痛发生时间和首次补救镇痛时间方面排名最高。然而，当综合考虑SUCRA排名、CrI精度、效应大小和证据确定性时，静脉注射地塞米松作为最一致有效的干预措施脱颖而出。
反跳痛的特点是在区域神经阻滞效果消退后急性疼痛突然恢复，报告的发生率在35%至50%之间。这种现象削弱了周围神经阻滞的镇痛益处，对患者满意度产生不利影响，并可能促成持续性术后疼痛。其预防仍然是临床优先事项，如近期英国和国际研究优先级设定计划所强调的那样，这些计划将“区域麻醉效果消退时疼痛的最佳管理”确定为首要研究问题。
反跳痛的潜在机制尚不完全清楚。提出的因素包括：机械性神经损伤；局部麻醉药的神经毒性；缺血；外周神经纤维的自发过度兴奋性；以及由手术创伤驱动的中枢敏化。这些病理生理学见解为本评估中的预防策略提供了依据。研究人员评估了地塞米松、α-2激动剂（如右美托咪定）、NMDA受体拮抗剂（如氯胺酮和艾司氯胺酮）和阿片类药物等药物，以期中断这些机制中的一个或多个。
在这些药物中，尤其是通过静脉途径给予的地塞米松，显示出最有利和一致的结果，支持其作为预防反跳痛的一线药物。α-2激动剂如右美托咪定，特别是神经周围给药时，也显示出潜力，在延迟反跳痛和延长补救镇痛时间方面具有益处，提示其可作为辅助角色。NMDA拮抗剂如氯胺酮和艾司氯胺酮，虽然效果不如地塞米松，但可能调节中枢敏化，值得进一步研究。相反，预防性使用阿片类药物未显示出有意义的益处，根据现有证据，似乎是所评估药物中效果最差的。
这些发现建立在研究人员既往的系统评价基础上，这些评价确立了地塞米松在减少反跳痛方面的疗效，以及既往比较其给药途径的网络荟萃分析。当前的分析通过提供对所有主要药物选择的更广泛比较，扩展了这项工作，强化了静脉注射地塞米松作为减轻反跳痛最具循证依据策略的优越性。然而，应该注意的是，除地塞米松外，本综述中纳入的其他药物的新数据大多源自将这些药物与对照组进行比较的研究，而非相互比较。因此，本网络荟萃分析中活性药物之间的相对比较主要是间接的。尽管在分级证据确定性时使用了CINeMA框架来考虑这一点，但在解释相对排名时应考虑这一因素，特别是对于由有限直接证据支持的干预措施。
尽管有其优势，但本分析存在若干局限性。在阻滞技术、使用的局部麻醉药类型、进行的手术和反跳痛定义方面存在相当大的异质性。这种变异性可能导致了治疗效应的差异。现有直接比较的可用性限制了本荟萃分析的范围。尽管发现了Lee等人比较连续导管与静脉右美托咪定的试验，但无法将其纳入，因为这会创建一个断开的网络节点，无法估计相对治疗效应。这突显了当前证据基础的空白，并强调了未来需要进行头对头试验，将该技术与已建立的静脉或神经周围方案联系起来。此外，少数试验评估了几种药物，降低了这些比较的精度和置信度。在发表后审查中，对Et等人报告的疼痛评分提出了担忧。尽管该试验被纳入了反跳痛发生率分析（单独报告），且其整体方法学似乎适当，但由于与孤立的疼痛评分报告相关的担忧，研究人员将该研究归类为高风险偏倚。另一个局限是，无法从未明确报告反跳痛作为结局的研究中可靠地识别反跳痛；因此，为避免错误分类偏倚，仅纳入了专门测量反跳痛的试验。一些研究的随访时间短和样本量小，进一步限制了普遍性和对长期结局的评估。
总之，这项网络荟萃分析强调静脉注射地塞米松在降低单次注射周围神经阻滞后反跳痛负担方面具有最高的概率。其他药物，如神经周围注射地塞米松和右美托咪定，显示出潜在的益处，并可能代表临床实践中可行的替代方案或辅助手段。这些结果支持了当前的临床实践，同时确定了未来研究的领域，特别是需要设计良好、充分评估的头对头试验，以检查替代药物及其最佳给药途径。
