《Cardiovascular Therapeutics》：Combination Therapy With Beta-Blockers and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors for Cardiovascular Diseases: Focus on Bisoprolol/Ramipril
高血压患者，尤其在合并心血管疾病（CVD）和/或合并症时，需要长期使用多种降压药联合治疗，这常常导致复杂的药物治疗方案。对于大多数高血压患者，推荐进行双药联合降压治疗，在条件允许的情况下，推荐使用固定剂量的单片复方制剂（SPC）。降压药物的联合使用应考虑患者的整体CVD风险状况（其他CVD风险因素和诊断）。β受体阻滞剂与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）的组合作用于与高血压及多种CVD病理生理学相关的两个神经内分泌系统：β受体阻滞剂作用于交感神经系统（SNS），而ACEi作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）。大量可靠的证据表明，除了降压作用外，β受体阻滞剂和ACEi都能为冠状动脉疾病（CAD）、心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）患者提供心脏保护，并降低心血管疾病（CV）发病率和死亡率。因此，这种联合治疗可能对许多患者有益。本综述总结了支持使用β受体阻滞剂和ACEi的证据，以及它们联合给药的原理，特别针对具有高CVD风险的患者，如缺血性心脏病、心房颤动或心力衰竭患者。
心血管疾病（CVD）约占全球所有死亡的三分之一。降压药物是贯穿整个CVD谱系的成熟药物治疗方法。它们被用于管理高血压患者（一个主要的CVD风险因素）以及患有CAD和心律失常（如心房颤动[AF]和心力衰竭[HF]）等CVD的患者。
主要有五大类降压药物：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类和类噻嗪类利尿剂，以及β-肾上腺素受体阻滞剂（β受体阻滞剂）。不同的降压药物类别与不同的心血管结局获益相关，因此经常以各种组合方式使用。随着药物治疗方案变得越来越复杂，特别是对于具有多重心血管风险因素和CVD诊断的患者，治疗依从性差成为一个重大关注点。
通过使用单片复方制剂（SPC）治疗来减少药物方案负担具有明确的优势，包括结合不同药物类别以利用不同的作用机制，从而提高患者的治疗依从性和心血管预后。在欧洲，目前已有许多不同的双药降压联合SPC可用。2016年，第一个β受体阻滞剂和ACEi的SPC（比索洛尔/培哚普利）获批用于治疗高血压、稳定型CAD和/或HF的患者。最近，开发了一种固定剂量的比索洛尔（β受体阻滞剂）与雷米普利（ACEi）的SPC。这种比索洛尔/雷米普利SPC目前已在几个欧洲国家（波兰、捷克、斯洛伐克和意大利）获批用于各种心脏病学适应症。
本综述描述了β受体阻滞剂/ACEi联合治疗在CVD连续体中四种重要疾病（高血压、CAD、AF和HF）中的作用，特别关注比索洛尔/雷米普利。在缺乏描述联合治疗数据的地方，将讨论单个药物或类别的证据。本综述采用叙述性方法，不旨在对迄今为止的所有文献进行全面回顾。
为了识别本文综述的数据，在PubMed中使用术语“beta-blocker?”和“ACE inhibitor?”（及其同义词）[文内词]以及“combination”（及其同义词）[标题]进行了检索。使用这些术语的额外检索限于荟萃分析，以专门获取关于这种组合的任何荟萃分析。识别了截至2025年6月6日的所有英文文章，未设置初始日期限制。相关文献也通过针对特定适应症的临时检索以及通过查阅已识别文章的参考文献列表来确定。
高血压是CVD的一个关键风险因素，并且仍然高度流行，在中欧和东欧、中亚和南亚以及撒哈拉以南非洲的国家，两性的年龄标准化患病率至少为20%。随着收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的升高，CVD或CVD相关死亡的风险增加。一项涉及超过125万人的研究发现，SBP或DBP升高与各种CVD之间存在强烈的正相关，高血压个体与非高血压个体相比，总体CVD的终身风险显著增加（63.3% vs. 46.1%）。一项大型荟萃分析（61项研究）显示，对于任何SBP > 115 mmHg和任何DBP > 75 mmHg，CVD死亡风险随着血压（BP）的升高而增加。
通过有效治疗高血压，大部分CVD死亡是可以预防的。SBP每降低10 mmHg，总体CVD风险降低20%，尽管这种风险降低在不同类型的CVD（卒中 vs. 高血压性HF vs. 缺血性心脏病[IHD]）之间存在一些差异。降压的益处已得到充分证实。
尽管有这些证据，全球高血压治疗率仍然令人失望（女性47%，男性38%）。额外值得关注的是，年轻成人中未经治疗的高血压比率相对较高（50%）。此外，高血压患者的抗高血压治疗依从性是另一个常见且重要的问题，因为依从性差与心血管并发症风险增加相关。
在众多提高高血压治疗率和治疗依从性的方案中，使用SPC被提倡，因为大多数患者需要至少两种降压药的组合来实现血压控制。
**组合疗法作为初始治疗**
联合降压药的总体原理是，如果组合使用不同药物类别，其降压作用具有协同效应，并且如果使用的剂量低于单药治疗时的剂量，则可能总体减少不良反应。事实上，双药联合治疗对降低血压的益处超过增加单药剂量，观察到联合治疗的血压降低幅度是单药治疗的五倍。2024年欧洲心脏病学会（ESC）和2023年欧洲高血压学会（ESH）的高血压管理指南均推荐大多数高血压患者进行初始双药联合治疗，并有一些例外情况（见下文）。重要的是，在条件允许的情况下，优先使用固定剂量的SPC。初始双药联合治疗的例外情况包括体弱患者、非常高龄患者、血压轻度升高的患者（两个指南均有例外）、血压处于正常高值的高危患者（ESH指南的例外），或有症状性直立性低血压的患者（ESC指南的例外）。相比之下，美国指南建议仅对2期高血压（BP ≥ 140/90 mmHg）且平均BP读数比其BP目标高出> 20/10 mmHg的成人，初始使用两种不同类别的药物组合（可以是单独药片或固定剂量组合）进行治疗。如果初始单药治疗未能达到目标BP，则根据需要添加额外的药物。
一项最近的蒙特卡洛模拟研究（使用来自110万名符合双药降压联合治疗条件的高血压患者的数据）结果证实，持续的指南导向的双药降压治疗成功降低了长期心血管结局的风险。原则上，只要组合使用两种不同的药物类别，五大主要降压药物类别中的任何组合都可以用作初始联合治疗。例外情况是：（i）两种肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂类别的组合（ACEi + ARB），以及（ii）直接肾素抑制剂加ACEi或ARB的组合。
选择合适的降压药物组合需要考虑患者的整体CVD风险状况，包括是否存在其他CVD风险因素和/或合并症。在欧洲，治疗高血压的首选药物类别组合是RAS抑制剂（ACEi或ARB）加CCB或噻嗪类/类噻嗪类利尿剂。重要的是，ESC和ESH高血压指南都确定了应接受β受体阻滞剂加另一种药物双药治疗的特定患者亚组，两个指南中的这些亚组大致相似。它们包括合并心绞痛的患者、心肌梗死（MI）后患者、射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，以及需要心率控制的患者（如AF）。ESH确定的β受体阻滞剂双药治疗的其他亚组包括患有急性或慢性冠脉综合征（ACS或CCS）的患者、有生育潜力和/或计划怀孕的女性，或患有妊娠高血压疾病的患者。
一项在高血压患者中进行的随机对照试验（RCT）荟萃分析显示，在另一类降压药单药治疗基础上加用β受体阻滞剂（不包括阿替洛尔），其降压效果显著优于非β受体阻滞剂单药治疗。例如，在β受体阻滞剂加ACEi/ARB与ACEi/ARB单药治疗之间，收缩压的加权平均差为-2.9 mmHg（95%置信区间[CI] -4.3, -1.5），舒张压为-4.2 mmHg（95% CI -5.0, -3.4）。加用β受体阻滞剂的患者群体比非β受体阻滞剂单药治疗群体更有可能达到SBP目标（比值比[OR] 1.34，95% CI 1.12–1.61）。
**β受体阻滞剂 + ACEi组合**
在高血压患者中，β受体阻滞剂与ACEi的组合具有很强的药效学原理。β受体阻滞剂靶向交感神经系统（SNS）以减少心输出量，而ACEi作用于RAS以促进血管舒张和降低血管阻力。这两个神经内分泌系统不仅与高血压的病理生理学有关，而且与CVD连续体上的多种CVD有关。据我所知，在高血压患者中比较β受体阻滞剂/ACEi组合与其他药物组合（无论是从试验开始就使用，还是在初始单药治疗后作为后续添加）的RCT尚未开展。
然而，已有该药物类别组合的观察性数据可用。文献检索未确定评估比索洛尔与雷米普利组合的临床研究；但是，有来自比索洛尔加培哚普利研究的数据。四项研究调查了比索洛尔/培哚普利固定剂量组合或SPC，一项事后分析来自三项观察性试验的数据汇总（自由组合）。正如预期的那样，β受体阻滞剂加ACEi的组合有效降低了血压并改善了心率，患者同时患有CAD、有ACS血运重建史或CAD病史。稳定型CAD患者的每周心绞痛发作次数和硝酸盐消耗量也有所减少。基于意大利国家卫生服务数据库的真实世界临床实践数据的回顾性分析支持的数据发现，在2013年至2019年期间，雷米普利和比索洛尔分别是ACEi和β受体阻滞剂类别中最常配发的单一化合物。数据分析使作者得出结论，持续使用雷米普利-比索洛尔组合的人群主要是男性和老年人，配发趋势在超高龄人群中最高。作者强调，使雷米普利和比索洛尔作为固定剂量SPC可用，以简化治疗并提高依从性，特别是在老年人中的重要性，这有望减少可预防事件导致的住院，从而降低国家卫生服务成本。使用β受体阻滞剂/ACEi固定剂量组合或SPC的另一个优势是可以确保在患有高血压和左心室功能不全的患者中，用于减少异常RAS和SNS激活的充足药物剂量。
比索洛尔降压疗效的确立基于在轻度至中度高血压患者中的关键试验；比索洛尔5-20 mg/天与阿替洛尔50-100 mg/天、低剂量美托洛尔（100 mg/天）和CCB硝苯地平40-80 mg/天一样有效，并且比利尿剂（氢氯噻嗪+阿米洛利）更有效（如先前综述）。同样，雷米普利是一种著名的ACEi，其降压疗效在早期轻度至中度高血压患者的试验中得到证实。雷米普利与其他ACEi（依那普利、卡托普利和赖诺普利）和β受体阻滞剂阿替洛尔具有相似的降压疗效（见Frampton和Peters的综述）。
**CAD**
CAD指一系列相关的慢性和急性疾病。CCS（也称为冠心病[CHD]）包括稳定型慢性心绞痛、有或无既往MI或血运重建史的阻塞性/非阻塞性CAD以及IHD。ACS包括急性MI（AMI）或不稳定型心绞痛，其中AMI进一步分为非ST段抬高型MI（NSTEMI）和ST段抬高型MI（STEMI）。最近有人提出采用新的二元分类，使用“急性心肌缺血综合征”和“非急性心肌缺血综合征”这两个术语，以使术语与心肌缺血的不同病理生理原因保持一致；然而，这尚未被ESC、ACC或AHA的主要临床指南采用。
CAD是全球最常见的CVD，根据2022年全球疾病负担研究数据，病例超过1.35亿。与其他CVD相比，CAD相关发病率最高，年龄标准化的伤残调整寿命年（DALYs）率为每10万人2275.9。因此，CCS的治疗目标是减少缺血和心绞痛症状、预防心血管事件和死亡，并提高患者生活质量，其中降压治疗起着重要作用。
ACS事件后可能需要降压治疗用于患者的长期管理和二级预防。由于高血压通常与CCS并存，并且两者兼有的个体被认为未来发生动脉粥样硬化相关CVD事件的风险非常高，因此推荐降压治疗以降低心血管事件/死亡率风险。β受体阻滞剂或RAS抑制剂（ACEi或ARB）被列为CCS和高血压患者（特别是近期有MI病史的患者）的初始治疗选择。在欧洲指南中，有症状的心绞痛患者可以处方β受体阻滞剂和/或CCB。与任何降压治疗策略一样，如果未达到目标BP水平或心绞痛症状未得到充分控制，可以添加额外的药物。
同样，ACS事件后的心血管风险长期管理包括使用ACEi和β受体阻滞剂，无论是否存在高血压。β受体阻滞剂特别推荐用于左心室射血分数（LVEF）降低的患者，而ACEi特别推荐用于患有糖尿病、慢性肾病、高血压或临床HF和/或LVEF降低（≤40%）的患者。
**β受体阻滞剂 + ACEi组合**
β受体阻滞剂与ACEi组合疗效的证据在稳定型CAD患者（EUROPA试验的一个亚组分析；n = 7534）中和AMI后的观察性登记研究中得到证实。在EUROPA试验中，与单独使用β受体阻滞剂的患者相比，培哚普利加β受体阻滞剂治疗使复合心血管事件风险显著降低了24%（风险比[HR] 0.76；95% CI 0.64–0.91；p = 0.002），心衰住院（HHF）风险降低了45%（HR 0.55；95% CI 0.33–0.93；p = 0.025），致命性或非致命性MI风险降低了28%（HR 0.72；95% CI 0.59–0.88；p = 0.001）。总体死亡率和心血管相关死亡率在组间无显著差异。在西班牙登记研究（PRIAMHO-II，n = 5397）中，AMI出院时接受联合治疗的患者1年死亡率风险显著降低（HR 0.51；95% CI 0.32–0.82；p < 0.05）；单药治疗未观察到这种益处。当患者按心血管风险状况分组时，仅在心血管高风险（LVEF < 40%或Killip分级1级）患者中观察到联合治疗的这种益处。
作为不那么直接的特定证据，对ADVANCE、EUROPA和PROGRESS试验的个体数据联合分析证实，在患有血管疾病的患者中，β受体阻滞剂加ACEi组合提供心脏保护作用（卒中风险降低除外）。
**β受体阻滞剂**
关于在MI（急性或既往）患者中使用β受体阻滞剂的关键证据发现，在两项荟萃分析中，长期（约2年）死亡总风险降低。然而，在其中一项荟萃分析中，只有少数患者LVEF降低（和/或HF），这限制了关于β受体阻滞剂在MI后对LVEF降低（<40%）患者疗效的结论。AMI患者使用β受体阻滞剂治疗降低死亡风险可能取决于所使用的特定β受体阻滞剂，正如一项比较卡维地洛与β1选择性β受体阻滞剂（比索洛尔、阿替洛尔、美托洛尔和奈必洛尔）的荟萃分析结果所提示。在AMI患者中，卡维地洛在全因死亡率风险降低方面优于β1选择性β受体阻滞剂，但在非致命性MI或HF再住院方面并非如此。
最近的一项开放标签研究（REDUCE-AMI）证实，对于5020例LVEF保留（≥50%）的患者，在冠状动脉造影后启动长期β受体阻滞剂治疗几乎没有益处。中位随访3.5年后，主要终点（全因死亡或新发MI的复合终点）的发生率无显著差异（HR 0.96；95% CI 0.79–1.16；p = 0.64）。
至于稳定型CAD患者，虽然指南建议对特定患者人群（例如LVEF降低或有心绞痛症状；见上文）使用β受体阻滞剂治疗，但最近一项加拿大的回顾性队列研究证明，在广泛的IHD人群中具有显著的临床益处。纳入了开始接受β受体阻滞剂治疗的稳定型IHD患者（n = 12,695），并与未接受β受体阻滞剂治疗的稳定型IHD患者（n = 15,344；对照组）进行比较。总体而言，最常用的β受体阻滞剂是比索洛尔（66%的患者）。与对照组相比，β受体阻滞剂治疗使主要心血管结局（全因死亡、HF住院或MI的复合终点）的5年风险显著降低（HR 0.92；95% CI 0.86–0.98；p = 0.006），各自的主要结局发生率分别为14.3% vs. 16.1%。
关于降低心绞痛患者的心血管风险，一项最近的大型数据库队列分析（n = 7607）长期随访（长达14年）的结果与指南关于使用β受体阻滞剂的建议一致。比索洛尔在降低死亡风险以及心血管事件（心绞痛和MI）方面优于其他β受体阻滞剂（HR 0.45；95% CI 0.34–0.61）和其他药物（HR 0.50；95% CI 0.38–0.66）。
**ACEi**
根据几项重要试验，ACEi治疗带来的心脏保护益处贯穿于整个CCS患者谱系。这包括稳定型血管疾病、CAD或HF患者，如PEACE和EUROPA试验所示，以及高危血管疾病患者（即CAD/卒中/外周血管疾病/糖尿病加上另一个心血管风险因素，如高血压），如心脏预后预防评估（HOPE）试验（ACEi雷米普利）所示。这三项试验的数据被汇总进行荟萃分析，证实与安慰剂相比，ACEi显著降低了全因死亡率和心血管相关死亡率（7.8% vs. 8.9% [p = 0.0004] 和 4.3% vs. 5.2% [p = 0.0002]）。与安慰剂相比，ACEi接受者的心血管事件发生率也显著降低：非致命性MI（5.3% vs. 6.4%；p = 0.0001）、卒中（2.2% vs. 2.8%；p = 0.0004）、HF（2.1% vs. 2.7%；p = 0.0007）和冠状动脉搭桥手术（6.0% vs. 6.9%；p = 0.0036）。
**AF**
AF是一个突出的公共卫生负担；全球约有5200万人患有AF或心房扑动（AFL），导致836万DALYs（2021年数据）。关键治疗目标之一是控制心率，目标心率取决于治疗环境（急性/长期）、症状负担以及是否存在HF。患者管理的整体方法还必须考虑心血管风险因素和合并症。为了在急性环境中实现心率控制，ESC建议使用β受体阻滞剂（无论LVEF状态如何）或地尔硫?/维拉帕米（用于LVEF > 40%的患者）进行治疗。选择性β1-肾上腺素受体阻滞剂，如比索洛尔，因其在急性AF中的卓越疗效和安全性而优于非选择性β受体阻滞剂；选择性β1-肾上腺素受体阻滞剂在此背景下具有许多优势。鉴于β1受体在窦房结和房室结中普遍存在，选择性β1-肾上腺素受体阻滞剂特别有效地减慢传导并降低AF患者的室性心率。此外，β1选择性在存在其他疾病时具有优势：例如，由于选择性β1-肾上腺素受体阻滞剂对支气管β2受体的影响较小，它们降低了慢性阻塞性肺疾病或哮喘患者发生支气管痉挛的风险。此外，β1选择性导致外周血管疾病患者的外周血管收缩较少。长期心率控制使用β受体阻滞剂、CCB、地高辛或这些药物的组合来实现。
β受体阻滞剂是有效的抗心律失常药物，不仅在AF中有效，而且在HF和MI中常见的心律失常中也有效。心律失常与心脏重构有关，包括心肌细胞肥大和纤维化增加，这也是CVD的特征。β受体阻滞剂通过阻断肾上腺素（来自肾上腺髓质）和去甲肾上腺素（来自心脏交感神经）诱导的心肌细胞上β-肾上腺素受体刺激而起作用。通过减慢房室结传导，它们在AF中提供室性心率控制。比索洛尔对AF期间的心率控制有效（如先前深入综述）。尚不清楚有效的心率控制是否具有死亡率益处。
在心功能不全比索洛尔研究II（CIBIS II）试验中的慢性HF患者中，比索洛尔与安慰剂相比，在合并AF的患者中未显著降低死亡风险（相对风险1.16；p = 不显著）。然而，在BISO-CAD IV期研究中，接受比索洛尔治疗的CAD患者（n = 866）静息心率降低，并且在心率为69-72 bpm vs. < 65 bpm的患者中，复合心血管事件（心血管死亡、非致命性AMI、不稳定型心绞痛住院或血运重建）更常见。然而，在意向治疗人群中，心率与复合心血管事件之间没有显著相关性，仅在疗效分析亚组中存在显著相关性（p = 0.0412）。
一些证据表明，抑制RAS作为附加治疗可以帮助预防AF复发。RAS抑制可能减少与AF相关的心脏结构和电重构，因此可能被认为具有抗心律失常特性。因此，当AF患者合并高血压时，将ACEi与β受体阻滞剂联合使用似乎是合理的。事实上，推荐降压治疗作为治疗AF、降低AF复发/进展和预防心血管事件的整体策略的组成部分。一项荟萃分析发现，在高血压患者中，RAS抑制与新发AF风险降低（OR 0.81；95% CI 0.67–1.00；p = 0.037）或复发性AF风险降低（OR 0.46；95% CI 0.33–0.62；p ~0.001）相关。对口服抗凝药的AF老年患者（平均年龄80.8岁）进行的RAS抑制剂降压治疗降低了死亡风险（HR 0.758；95% CI 0.612–0.940；p = 0.012）。这项荟萃分析中最常用的ACEi是雷米普利，约三分之二的患者也接受了β受体阻滞剂（最常用的是比索洛尔）治疗。此外，在HF患者中也观察到β受体阻滞剂加ACEi组合治疗预防AF发作的情况，相对风险降低（RRR）为27%（95% CI 14–38；p < 0.001）。
**HF**
全球约有5600万人患有HF，相当于年龄标准化发病率为每10万人711.9。HF相关的发病率是显著的，年龄标准化的伤残生存年数（YLDs）为每10万人63.9。因此，努力不仅集中在治疗急性和慢性HF以及并发症的二级预防上，而且也集中在HF的一级预防上。由于高血压是发展HF的主要风险因素，控制血压对于HF的一级预防至关重要（见前面关于高血压的部分）。
指南为HFrEF（定义为LVEF ≤40%）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF；LVEF 41%–49%）、射血分数保留的心衰（HFpEF）和急性HF（急性失代偿性HF、急性肺水肿、孤立性右心室衰竭和心源性休克）的管理提供了单独的建议。值得注意的是，高血压状态（高血压 vs. 正常血压）通常不会改变对HFrEF患者的治疗方法，并且接受HFrEF最佳药物治疗的患者很少出现不受控制的血压。这归因于心输出量减少抵消了高血压相关的全身血管阻力。
HFrEF（纽约心脏协会[NYHA] II-IV级）的最佳治疗包括同时使用以下所有药物：ACEi或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）+β受体阻滞剂+盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）+钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（例如，达格列净和恩格列净）+袢利尿剂（用于治疗液体潴留）。ACEi、β受体阻滞剂、MRA和两种SGLT2抑制剂在降低HFrEF患者HF住院和死亡风险方面的有效性已得到充分证实。最近的一项网络荟萃分析证实，降低全因死亡率最有效的组合是ACEi + β受体阻滞剂 + MRA + SGLT2抑制剂（风险比[RR] 0.46；95% CI 0.32–0.66），降低心血管死亡率最有效的组合是ACEi + β受体阻滞剂 + MRA +维利西呱（RR 0.34；95% CI 0.12–0.90），降低HHF最有效的组合是ACEi + β受体阻滞剂 + MRA + SGLT2抑制剂和ACEi + β受体阻滞剂 + MRA +伊伐布雷定（均为RR 0.27；95% CI 0.18–0.39）。
HFmrEF（LVEF 41%–49%）患者可以使用RAS抑制剂（ACEi、ARB或ARNI）、β受体阻滞剂或MRA进行治疗；然而，ESC指南认为这些药物的证据强度（IIb级证据）低于使用利尿剂和SGLT2抑制剂（I级证据）的证据。HFpEF患者通常合并高血压，因为高血压是HFpEF的主要原因/前驱因素。
如2023年ESH和2024年ESC指南所推荐的，对于HFpEF患者，建议使用所有主要降压药物类别（ACEi或ARB、β受体阻滞剂、CCB和噻嗪类/类噻嗪类利尿剂）联合SGLT2抑制剂治疗高血压。关于β受体阻滞剂，最近的一项荟萃分析表明，虽然β受体阻滞剂显著降低HFpEF的全因死亡率，但它们对HF再住院或其与全因死亡率的复合终点没有显著影响。在对来自四项HFmrEF/HFpEF患者RCT数据的事后分析中得出了类似的结论，即死亡率结局更好，但HF住院风险没有降低。
如上所述，HF患者接受联合药物治疗，其中包括ACEi和β受体阻滞剂的组合。尽管欧洲HF指南未特别提及使用ACEi加β受体阻滞剂的SPC，但如高血压部分所述，当需要双药治疗时，通常首选SPC。在我看来，当ACEi和β受体阻滞剂作为HF患者（伴或不伴高血压）最佳治疗方案的一部分被处方时，SPC可能是合适的。
**β受体阻滞剂 + ACEi组合**
β受体阻滞剂和ACEi是两种在慢性HF，特别是HFrEF最佳管理中发挥关键作用的药物类别。没有关于比索洛尔加雷米普利（加其他标准HF治疗）特定组合的数据。然而，几项关于HF的比索洛尔研究中，大多数患者同时接受了ACEi治疗，如下所述。
**β受体阻滞剂**
在HFrEF患者中，比索洛尔治疗有效降低全因死亡率，如安慰剂对照的CIBIS-II研究所示。虽然在此之前的第一项CIBIS试验未显示比索洛尔优于安慰剂的显著益处，但对CIBIS和CIBIS-II的荟萃分析证实，比索洛尔治疗与死亡率显著降低相关。在这项荟萃分析中，比索洛尔还与心血管死亡和猝死的显著降低，以及住院和死亡复合结局的降低相关，与安慰剂相比。重要的是，在这些关键的CIBIS试验中，大多数患者（90%–100%）同时接受了ACEi（和利尿剂）治疗。CIBIS试验的事后分析确定了比索洛尔治疗HF的其他特征，包括仍在治疗中的患者的死亡率和住院结局得到改善，以及当比索洛尔与ACEi（依那普利）联合使用时，这些结局更优。
同样，其他β受体阻剂也观察到死亡率获益：COPERNICUS试验中的卡维地洛和MERIT-HF研究中的美托洛尔。比较不同β受体阻滞剂对心血管、住院和/或死亡率结局相对影响的荟萃分析显示，一种β受体阻滞剂优于另一种的结果喜忧参半，结果似乎取决于纳入这些荟萃分析的患者群体的具体HF特征。
CIBIS-III研究了在HFrEF初始6个月治疗期间接受的特定降压药类别（β受体阻滞剂[比索洛尔]或ACEi[依那普利]），是否会影响随后接受6-18个月比索洛尔加依那普利联合治疗的患者的死亡率和住院结局。在“单药治疗”和联合治疗阶段可以给予其他降压药（例如，利尿剂和/或MRA）。CIBIS-III证实了比索洛尔/依那普利相对于任何单药治疗的益处，并且以其中一种药物类别开始治疗并不影响死亡率（主要结局）、心血管死亡或住院率。
**ACEi**
总体而言，荟萃分析已证实了ACEi在HF治疗中的地位，特别是HFrEF，并且其不良事件特征已有充分描述。第一个显示出死亡率大幅降低（比安慰剂降低40%；p = 0.002）的ACEi是在接受常规治疗（其他血管扩张剂）的严重充血性HF患者的里程碑式CONSENSUS试验中的依那普利，随后在LVEF ≤35%的HFrEF患者的SOLVD试验中获得了类似的阳性结果。
随后，发表了几项关于雷米普利≤20 mg/天在少量确诊为充血性HF患者中的研究，表明血流动力学变化与卡托普利（≤150 mg/天）相似，并且患者的NYHA功能分级和运动时间得到改善（如先前综述）。关于雷米普利在HF中疗效的大部分证据来自AMI合并HF患者的试验，特别是急性梗死雷米普利疗效（AIRE）研究、其延伸研究（AIREX）和亚组长期随访研究（AIRE-S）。在AIRE中，雷米普利组（n = 1014）的全因死亡率显著低于安慰剂组（n = 992）（17% vs. 23%；RRR 27%；95% CI 11–40；p = 0.002），首次事件（死亡、严重/难治性HF、MI和卒中；RRR 19%；95% CI 5–31；p = 0.008）的发生率也显著降低。在AIREX中，经过平均59个月的随访（死亡率RRR 36%；95% CI 15–52；p = 0.002）。根据来自英国AIRE参与者（n = 603）的长期随访数据（长达29.6年）分析，雷米普利带来了持续的临床益处。特别是在有与无糖尿病（32.1 vs. 5.0个月）、高血压（16.6 vs. 8.3个月）、心绞痛（16.2 vs. 5.0个月）、既往HF（19.5 vs. 4.9个月）的患者中，以及在老年（>65岁）与年轻（≤65岁）患者中（11.3 vs. 5.7个月），预期寿命更长。
此外，关键的HOPE试验评估了雷米普利是否能预防高HF风险患者（n = 9297）发生HF。入组时，年龄≥55岁、无HF、患有CAD（约80%的患者）和/或糖尿病（约38%），并至少有一个其他心血管风险因素（约47%有高血压，约66%总胆固醇升高，约18%高密度脂蛋白胆固醇低，约21%微量白蛋白尿，约14%当前吸烟）。雷米普利与安慰剂相比，降低了心血管相关死亡、MI或卒中（复合结局）的风险（14.0% vs. 17.8%；RR 0.78；95% CI 0.70–0.86；p < 0.01）和HF风险（RR 0.77；p < 0.001）。雷米普利还降低了新发HF的发生率，从11.5%降至9.0%（p < 0.0001），MI后HF风险降低13%（RR 0.87；95% CI 0.66–1.15），未发生MI的患者HF风险降低（RR 0.78；95% CI 0.62–0.97）。
本文讨论的来自关键临床试验和RCT荟萃分析的药效学、剂量-反应以及治疗依从性/持久性证据支持指南推荐的β受体阻滞剂/ACEi联合治疗，用于降低高血压患者以及患有CAD、AF或HF患者的血压水平和死亡率。该证据支持在患有高或极高CV风险状况的患者中使用含有比索洛尔和雷米普利的SPC进行临床管理，如高血压、CAD、AF和HF的指南所推荐。需要大型RCT比较β受体阻滞剂/ACEi SPC与ACEi/CCB或ACEi/噻嗪类SPC的心血管结局。还需要更多关于β受体阻滞剂/ACEi SPC长期代谢、肾脏和心律失常影响的数据。
**β受体阻滞剂 + ACEi SPC：可及性和局限性摘要**
目前欧洲有两种含有β受体阻滞剂和ACEi的SPC（比索洛尔/培哚普利和比索洛尔/雷米普利）可用；美国食品药品监督管理局尚未批准任何β受体阻滞剂/ACEi SPC。因此，β受体阻滞剂/ACEi SPC的产品选择非常有限。即使在有供应的地方，SPC在临床实践中的使用率相对于指南推荐仍然较低，这是由于处方惯性、缺乏报销以及对自由组合的熟悉。两种目前可用的SPC均以多种剂量强度上市，覆盖高血压中的典型滴定步骤，为未达到BP目标的患者提供了有效的治疗选择。然而，β受体阻滞剂/ACEi SPC的固定剂量比例滴定限制比单独成分提供的灵活性差，后者可以独立滴定以达到HFrEF中指南驱动的目标剂量。此外，单个降压药引起的不良事件（例如，β受体阻滞剂引起的低血压和头晕，ACEi引起的高钾血症）更容易通过调整药物剂量来应对，而不是使用SPC。世界卫生组织建议对所有需要药物治疗的高血压患者将SPC作为初始治疗，国际指南强调，大多数患者，无论年龄大小，都需要联合降压治疗以实现血压控制。然而，有证据表明，年龄≥65岁的高血压患者治疗积极性低于年轻患者。这可能是因为有证据表明降压治疗的益处可能因年龄和虚弱程度而异；ACEi与虚弱老年患者低血压和跌倒风险增加有关，而较高剂量的β受体阻滞剂可能增加髋部/股骨骨折风险，并且更严格的血压控制益处似乎被严重的身体虚弱和认知功能下降所减弱。存在争议的是，其他研究发现β受体阻滞剂和ACEi的降压治疗与骨折风险没有关联。此外，一些研究表明β受体阻滞剂和ACEi与骨折风险降低有关，而在行动控制糖尿病患者心血管风险（ACCORD）随机试验中，与接受标准降压治疗（SBP目标 < 140 mmHg）的患者相比，强化降压治疗（SBP目标 < 120 mmHg）并未增加40-79岁2型糖尿病患者跌倒或非脊柱骨折的风险。
β受体阻滞剂和ACEi是具有超越血压控制的临床益处的降压药物，在降低几种日常临床实践中常见CVD的心血管风险、不良心血管结局的同时，也降低了死亡率。治疗依从性和治疗方案简化是管理高血压、CAD、AF和/或HF患者的两个关键方面。β受体阻滞剂加ACEi的SPC，如比索洛尔加雷米普利，可能代表了一个额外的选择，当这两种药物类别应联合使用以实现最佳药物治疗时。
