《Journal of Thoracic Oncology》：Compound EGFR mutations are predominantly PACC (P-loop and alpha-C helix compressing) mutations with increased responsiveness to second- vs third-generation tyrosine kinase inhibitors
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Ximeng Liu | Moses Stamboulian | Maxime Borgeaud | Erjia Zhu | Caroline Weipert | Nicole Zhang | Monique B. Nilsson | Kaiwen Wang | Lingzhi
Ximeng Liu | Moses Stamboulian | Maxime Borgeaud | Erjia Zhu | Caroline Weipert | Nicole Zhang | Monique B. Nilsson | Kaiwen Wang | Lingzhi Hong | Jinghao Wang | Benjamin B. Morris | Simon Heeke | Jacqulyne P. Robichaux | Courtney Lewis | Leylah Drusbosky | Hong Chen | Yan Yang | Junqin He | Li Cai | Jia Wu | Xiuning Le
美国德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心胸头颈医学肿瘤科
摘要
引言
EGFR激酶结构域突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中可分为四类（经典型、外显子20环插入突变、P环和αC螺旋压缩（PACC）突变以及T790M突变），这些突变有助于有效预测患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应。这些突变可能单独存在，也可能以复合突变的形式出现。复合EGFR突变的频率、药物敏感性和临床结果目前尚未完全明确。
方法
我们通过无细胞DNA（cfDNA）技术检测了15,851份EGFR突变NSCLC样本中的单一及复合EGFR突变情况。药物敏感性通过体外 Ba/F3模型进行评估。临床结果来自MDACC真实世界队列、Guardant Health真实世界队列及文献综述，共计1,542名患者。
结果
在所有EGFR突变中，PACC突变占9%（1,421/15,851），且主要为顺式复合突变（66.2%，941/1,421）。相比之下，84.3%（9,576/11,365）的经典型突变和88.6%（848/957）的外显子20插入突变主要为单一突变（p < 0.0001）。体外实验表明，复合PACC突变（包括PACC/PACC和PACC/经典型突变）与单一PACC突变具有相似的药物敏感性特征，并且对第二代TKIs的敏感性高于第一代或第三代TKIs。回顾性数据分析显示，携带单一或复合PACC突变的NSCLC患者使用第二代TKIs的治疗效果优于使用第一代或第三代TKIs。
结论
EGFR PACC突变主要以顺式复合突变的形式存在。复合PACC突变与单一PACC突变在药物敏感性方面表现出相似的模式。
