《Journal of Cell Communication and Signaling》：LncRNA MIR503HG serves as a diagnostic biomarker in patients with sepsis and regulates sepsis-induced inflammation and cardiac dysfunction
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脓毒症常伴随失调的炎症反应及心功能障碍。本研究旨在探讨长链非编码RNA MIR503HG（MIR503HG）调控脓毒症、炎症反应及脓毒症诱导心功能障碍（SICD）的机制。研究人员纳入102例脓毒症患者，分为SICD组（n=31）与非SICD组（n=71），并构
脓毒症常伴随失调的炎症反应及心功能障碍。本研究旨在探讨长链非编码RNA MIR503HG（MIR503HG）调控脓毒症、炎症反应及脓毒症诱导心功能障碍（SICD）的机制。研究人员纳入102例脓毒症患者，分为SICD组（n=31）与非SICD组（n=71），并构建盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症大鼠模型。采用定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）检测靶基因表达，酶联免疫吸附试验测定心肌损伤标志物与炎症因子水平，RNA免疫沉淀（RIP）及双荧光素酶报告实验验证靶向关系，京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析预测靶基因信号通路。结果显示，MIR503HG在脓毒症患者及SICD患者中表达显著下调，对上述两类疾病均具有良好的诊断价值；其表达与心肌损伤标志物（心肌肌钙蛋白I [cTnI]、肌酸激酶同工酶MB [CK-MB]）、心功能指标（左心室射血分数）、炎症因子（白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α）及疾病严重程度评分（序贯器官衰竭评估评分、急性生理学与慢性健康评估II评分）呈显著负相关。功能实验表明，MIR503HG过表达可发挥保护作用：降低左心室舒张末期压、升高左心室收缩压、减少CK-MB与cTnI水平，并恢复心肌收缩/舒张能力（左心室压力上升/下降最大速率 [±dP/dtmax]），缓解SICD并抑制炎症反应。机制层面，MIR503HG作为分子海绵吸附microRNA-497-5p（miR-497-5p），解除其对脑源性神经营养因子（BDNF）的抑制作用；递送miR-497-5p激动剂可部分抵消MIR503HG的心保护与抗炎效应，而过表达BDNF则可部分恢复上述作用。综上，MIR503HG通过调控miR-497-5p/BDNF轴减轻脓毒症相关心功能障碍与炎症反应。
本研究针对脓毒症及脓毒症诱导心功能障碍（SICD）缺乏有效诊疗靶点的临床难题展开。脓毒症本质是宿主对感染的反应失调所致危及生命的器官功能障碍，失调的炎症反应是其核心发病机制，尽管近年患者总体预后有所改善，但脓毒性休克死亡率仍居高不下。SICD作为脓毒症常见严重并发症，是患者死亡的重要危险因素，典型表现为射血分数降低、心脏扩大及对液体复苏和儿茶酚胺药物反应差，目前临床尚无特效治疗手段。长链非编码RNA（lncRNA）可通过竞争性内源RNA（ceRNA，分子海绵）等机制参与疾病调控，既往研究已证实其在炎症、心血管疾病中发挥功能，其中MIR503HG已被报道参与肿瘤、血管炎症及心室发育调控，且与miR-497-5p存在潜在靶向结合关系，后者在多种疾病病理进程中发挥促进作用，并可靶向调控脑源性神经营养因子（BDNF）——该因子除神经保护功能外，近年被发现也在心肌细胞、血管内皮细胞及炎症反应中广泛表达并发挥保护作用。基于此，研究人员推测MIR503HG可能通过调控miR-497-5p/BDNF轴参与脓毒症及SICD的炎症与心功能损伤进程，并在《Journal of Cell Communication and Signaling》发表此项研究，首次揭示该分子轴的诊断与调控价值。
研究采用的关键技术方法如下：研究人员纳入广西中医药大学附属瑞康医院102例符合Sepsis-3诊断标准的脓毒症患者（含31例SICD患者）及80例同期健康体检者作为临床队列；构建盲肠结扎穿孔（CLP）SD大鼠脓毒症模型，设置对照组、模型组及系列干预组；采用定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）检测基因表达，酶联免疫吸附试验检测血清心肌损伤标志物与炎症因子，RNA免疫沉淀（RIP）与双荧光素酶报告实验验证分子靶向关系，京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析预测下游通路，并通过受试者工作特征（ROC）曲线、Pearson相关性分析及方差分析进行统计学评价。
研究结果按章节总结如下：
3.1 参与者一般临床特征比较：脓毒症组心肌损伤标志物、炎症因子水平显著高于健康对照组，SICD组上述指标进一步升高，左心室射血分数（LVEF）显著低于非SICD组，且序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、急性生理学与慢性健康评估II（APACHE II）评分更高，证实脓毒症可诱导心肌损伤与心功能下降，SICD患者病情更重。
3.2 MIR503HG在脓毒症与SICD中的表达：脓毒症患者MIR503HG表达显著下调，其诊断脓毒症的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达0.9184，灵敏度83.33%、特异度85.00%；SICD患者表达低于非SICD患者，诊断SICD的AUC为0.8617，灵敏度83.87%、特异度78.87%，可作为两类疾病的可靠生物标志物。相关性分析显示，MIR503HG表达与上述所有临床指标均呈显著负相关。
3.3 MIR503HG在CLP脓毒症动物模型中的作用：CLP模型中MIR503HG表达显著降低，过表达后其表达成功回升；CLP诱导大鼠出现左心室舒张末期压升高、收缩压降低、心肌损伤标志物升高、±dP/dtmax受损等心功能异常，同时炎症因子水平激增，而MIR503HG过表达可逆转上述所有病理改变，证实其具有心保护与抗炎功能。
3.4 MIR503HG可能通过调控miR-497-5p/BDNF轴发挥作用：生物信息学分析与实验验证共同证实MIR503HG可直接靶向结合miR-497-5p，后者可靶向结合BDNF的3′非翻译区（3′UTR）。临床样本中，miR-497-5p在脓毒症及SICD患者中表达升高，BDNF表达降低；三者表达呈显著关联：MIR503HG与miR-497-5p负相关，miR-497-5p与BDNF负相关，MIR503HG与BDNF正相关。KEGG分析显示miR-497-5p下游靶基因富集于雷帕霉素机制靶点（mTOR）信号通路、神经营养因子信号通路等。
3.5 MIR503HG通过miR-497-5p/BDNF轴调控SICD与炎症：在CLP模型中，MIR503HG过表达可降低miR-497-5p水平、升高BDNF水平；递送miR-497-5p激动剂可部分抵消MIR503HG对心功能、心肌损伤及炎症的改善作用，而在此基础上过表达BDNF则可再次恢复上述保护效应，明确该轴的功能调控关系。
讨论部分指出，本研究首次将MIR503HG与脓毒症及SICD关联，阐明其作为ceRNA吸附miR-497-5p、释放BDNF发挥心保护与抗炎作用的机制，同时指出单中心小样本量、缺乏体外细胞实验验证、未全面探索其他潜在调控通路等局限性，提出未来需开展多中心大样本验证、补充细胞层面机制研究、拓展互作组分析及转化应用探索的方向。
研究结论翻译：MIR503HG在脓毒症患者、SICD患者及CLP大鼠模型中表达下调；其表达降低导致对miR-497-5p的抑制解除，进而抑制BDNF表达，最终加剧心肌损伤、损害心功能并放大炎症反应。
