深度化学结构图学习揭示了高甘油三酯性胰腺炎的脂毒性机制

《npj Digital Medicine》：Deep chemical structure graph learning deciphers the lipotoxicity code of hypertriglyceridemic pancreatitis

　　

摘要

血清甘油三酯水平与高脂血症性急性胰腺炎（HLAP）的临床严重程度之间存在差异，这给风险分层带来了复杂性。传统的脂质组学方法主要依赖于线性丰度分析，往往无法区分HLAP特有的脂质谱与高甘油三酯血症（HTG）的代谢背景。为克服这一局限性，研究人员开发了DeepLipiDecipher这一基于知识引导的图神经网络框架，该框架将脂质的化学结构与代谢拓扑结构相结合，以识别潜在的脂毒性特征。在一项包含433名受试者的回顾性研究中，DeepLipiDecipher展现了出色的分类性能（AUC = 0.810），能够有效区分HLAP的表型，并优于传统的机器学习模型。可解释性分析表明，HLAP的易感性与特定的脂质结构特征相关，这些特征表现为多不饱和脂质和醚键连接磷脂的协同富集，而非总脂质质量。此外，计算因果推断揭示了一种致病机制：SMPD3介导的神经酰胺积累引发了基础性的细胞毒性，而PTGS2的过度激活则促进了这些易受损伤脂质的氧化，进而引发了全身性炎症。这些结果强调了将网络拓扑结构纳入脂质组学分析的价值，并提示SMPD3-神经酰胺-PTGS2免疫代谢轴可能是预防从代谢功能障碍发展为急性器官损伤的潜在治疗靶点。