不同的表观遗传改变和加速的有丝分裂衰老是第二原发性乳腺癌的特征

《Scientific Reports》：Distinct epigenetic alterations and accelerated mitotic aging define second primary breast cancers

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摘要

随着癌症幸存者数量的不断增加，继发性原发性乳腺癌（SPBCs）成为一种更为常见的疾病，其临床结果相比原发性乳腺癌（FPBCs）更为不佳。虽然原发性乳腺癌的分子特征已经得到了充分研究，但继发性原发性乳腺癌的生物学驱动因素仍大多尚未被探索。我们对13例ER阳性、HER2阴性的SPBC患者和29例FPBC患者的临床及人口统计学特征匹配样本进行了全基因组DNA甲基化特征分析。我们通过整合癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）中的基因组、转录组、蛋白质组和表观基因组数据来验证研究结果。利用ENCODE项目的染色质免疫沉淀测序技术，分析了与SPBC加速衰老和恶性特征相关的转录因子结合位点（TFBSs）的表观遗传变化。通过mitotic clock epiTOC方法评估了表观遗传老化程度。研究发现，SPBC患者的预后明显较差。表观遗传分析发现了11,321个与FPBC相比存在差异甲基化的CpG位点，其中基因启动子区域的过度甲基化主要涉及形态发生、激素信号传导和细胞黏附过程。转录组分析进一步证实了包括雌激素、孕酮和雄激素信号通路在内的相关通路受到协同下调。除了启动子水平的改变外，SPBC肿瘤在参与加速衰老和癌症特征的关键TFBSs区域也表现出DNA甲基化的改变，并且有显著增加的有丝分裂年龄。SPBC肿瘤还表现出反复出现的分子特征，表现为内分泌信号传导受阻和有丝分裂加速老化。这些表观遗传学特征可能反映了先前恶性肿瘤的影响及其临床背景， potentially导致疾病更具侵袭性。我们的研究结果为针对SPBC高风险患者的个性化风险分层和治疗方案的开发奠定了基础。