肠道中的血清素调节库普弗细胞对药物载体的“食欲”（即库普弗细胞对药物载体的摄取或利用能力）

《Cell Research》：Gut serotonin regulates Kupffer cell appetite for drug carriers

　　

在最近一期的 《科学》杂志中，Wang等人利用小鼠模型揭示了一个肠道-肝脏免疫轴，其中肠道上皮细胞产生的血清素能够增强肝脏库普弗细胞（Kupffer cells, KCs）的清除活性。这种血清素效应促进了各种体内递送系统（in vivo delivery systems, IDSs）的快速清除，从而限制了它们的有效性。

为了使药物发挥作用，它必须到达目标部位。人体内存在许多屏障和清除系统，这些系统会限制药物的生物利用度。例如，许多未受保护的小分子药物会被肝脏和肾脏迅速清除。为了克服这些障碍，人们开发了体内递送系统（IDSs），如脂质纳米颗粒或病毒载体。这些载体可以保护并运输治疗药物，从而提高其生物利用度。

IDSs的效果受到体内单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte systems, MPSs）的限制，这些细胞会捕获微生物和外来颗粒。主要的MPSs存在于肝脏、脾脏、骨髓和肺部等器官中。对于通过血液运输的IDSs，大部分会在肝脏中被截留，¹ 因为数十亿的肝脏巨噬细胞会从血液中清除IDSs。在几种类型的肝脏巨噬细胞中，² 库普弗细胞（KCs）被认为是导致肝脏IDSs被截留和清除的主要因素。

肝脏是肠道血液循环直接下游的第一个主要器官。来自肠道的血液通过肝门静脉进入肝脏，肝门静脉分支成许多肝窦状血管（liver sinusoids）。库普弗细胞（KCs）直接位于肝窦状血管的腔内，因此能够接触到血液中的外来颗粒和微生物。因此，肝脏是IDSs被截留的主要部位。³ 因此，降低KCs的清除活性可能会提高IDSs的效果。

Wang等人利用小鼠模型揭示了一个由血清素介导的肠道-肝脏轴，该轴对KCs的清除活性至关重要。⁴ 无菌或接受抗生素处理的小鼠对多种静脉注射的IDSs（从脂质纳米颗粒到病毒载体）的肝脏截留能力显著降低，同时肝脏外的IDSs分布增加。在结肠腺癌、乳腺癌和胰腺癌的模型中，广谱抗生素治疗增加了脂质体递送的多柔比星和米托蒽醌到达肿瘤的数量，显著提高了小鼠的存活率。值得注意的是，接受抗生素处理或无菌处理的小鼠的KCs细胞形状更小、更圆，伪足延伸较少，从血液中捕获脂质纳米颗粒的能力也降低了。

² 为了识别可能受肠道微生物群影响的分子，研究人员进行了体外筛选，发现血清素是一个候选因子，它可以显著增加KCs对IDSs的摄取。通过一系列针对不同细胞类型的敲除实验，Wang等人表明，肝脏IDSs清除能力的降低是由于肠道肠嗜铬细胞（enterochromaffin cells）缺乏微生物群刺激的血清素合成。敲除肠道上皮细胞中的Tlr4或Myd88基因会减少肠嗜铬细胞产生的血清素，并增加血清素的再摄取和降解。肠道血清素的减少进而降低了血液中的血清素水平，减少了KCs对IDSs的清除能力，使更多的IDSs能够到达肿瘤（图1）。

图1：血清素在肠道-肝脏轴中调节KCs功能的示意图。

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

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³ 肠道上皮细胞产生的血清素进入肝脏并与KCs的血清素受体（5-HT_2c/5-HT₇）结合，驱动ERK信号通路并促使KCs的伪足延伸进入肝窦状血管腔内。血清素可能与其他已知的环境信号共同作用，共同塑造KCs的特性，例如与肝星形细胞（hepatic stellate cells）、窦状血管内皮细胞（sinusoidal endothelial cells）和肝细胞（hepatocytes）的细胞间接触。⁵ LSEC肝窦状血管内皮细胞由BioRender.com制作。

⁴ 无菌或接受抗生素处理的小鼠对多种静脉注射的IDSs（从脂质纳米颗粒到病毒载体）的肝脏截留能力显著降低，同时肝脏外的IDSs分布增加。在结肠腺癌、乳腺癌和胰腺癌的模型中，广谱抗生素治疗增加了脂质体递送的多柔比星和米托蒽醌到达肿瘤的数量，显著提高了小鼠的存活率。值得注意的是，接受抗生素处理或无菌处理的小鼠的KCs细胞体积更小、更圆，伪足延伸较少，从血液中捕获脂质纳米颗粒的能力也降低了。

⁶ Wang等人发现了一个可能影响KCs特性的额外因素——肠道产生的血清素。通过血清素，KCs中关键标记基因Clec4f、具有胶原结构的巨噬细胞受体FcγR1以及CD36的表达增加。细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路（对KCs伪足延伸的形成至关重要）也因血清素而增强。血清素是直接调节KCs特性还是通过诱导伪足延伸与肝细胞和星形细胞接触来调节特性的，还需要进一步研究。实际上，未来研究可以探索血清素对其他特性因素的影响，例如转录调节因子肝X受体α和DNA结合抑制剂3⁵，以及重要的KCs吞噬受体（如免疫球蛋白超家族的补体受体，用于捕获细菌⁷。

⁸ 在中枢神经系统中，血清素作为一种神经递质，调节情绪、睡眠和食欲等身体活动。然而，人体内约90%的血清素来自肠道。⁹ 在肠道中，膳食色氨酸主要在肠嗜铬细胞中通过限速酶色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1, TPH1）转化为5-羟色氨酸⁹。已知无菌小鼠的TPH1表达显著较低⁸。Wang等人通过发现肠道上皮细胞中的TLR4和MyD88对肠道细菌的感知作用，进一步阐明了这一肠道血清素途径的作用，这增加了肠嗜铬细胞中TPH1的表达和随后的血清素合成。这种肠道合成的血清素可能进入门静脉血液，进而作用于KCs^{4。其他可能影响KCs的血清素来源也值得研究。在血液中，大量血清素储存在血小板中10，KCs是清除循环中老化血小板的主要细胞类型10，在清除血小板的过程中可能会接触到血小板中的血清素。肝脏也具有丰富的神经支配，肝脏神经也可能局部释放血清素，从而影响KCs的功能。}

¹⁰ Wang等人使用血清素受体的拮抗剂Ritanserin和AVN-101探讨了这一肠道-肝脏血清素轴的临床转化潜力，这些拮抗剂改善了IDSs的肝脏外递送和治疗效果。无色氨酸饮食也能有效降低小鼠体内的肠道血清素水平，提供了一种可能的非药物干预方法。综上所述，Wang等人发现了一个肠道-肝脏免疫轴，其中肠道上皮细胞对微生物群的感知驱动了血清素的合成。血清素随后到达KCs，可能通过门静脉血液，通过增加吞噬受体和参与伪足延伸的ERK信号通路来影响KCs的清除活性。暂时干扰这一肠道-肝脏血清素轴可能会为改善药物递送提供新的治疗途径，从而影响多种疾病。

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