TEK突变静脉畸形的长期TIE2抑制治疗：一例3年临床经验

《Biologics: Targets and Therapy》：Long-Term TIE2 Inhibition in a TEK-Mutated Venous Malformation: A 3-Year Clinical Experience

　　

【摘要】
背景：静脉畸形（VMs）是血流缓慢的血管异常，常由TEK/TIE2受体的体细胞激活突变驱动。现有的治疗选择有限；虽然雷帕霉素（sirolimus）通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制显示出中等疗效，但直接TIE2抑制具有强大的生物学依据和新兴的临床证据。
病例报告：研究人员报告了一例51岁患者，患有累及右颈部、胸部和上肢的弥漫性VM，伴有体细胞嵌合型TEK（L914F）变异。该疾病对常规治疗无效，并伴有慢性凝血功能障碍。基于一例先前报告的患者，患者接受了选择性TIE2抑制剂rebastinib的同情用药治疗。在3年随访期内，患者获得了持续的临床获益，表现为疼痛和炎症减轻、体积部分缩小、功能改善以及凝血功能障碍稳定且毒性可管理。不幸的是，由于药物生产的中断，不得不尝试使用其他特异性较低的替代药物，如磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂alpelisib。
结论：这一第二例长期临床经验支持了在选定的TEK突变VM中TIE2抑制的持续疗效和安全性，并突显了因药物停药而产生的治疗缺口，强调了需要替代的靶向策略和前瞻性评估。

**TEK突变静脉畸形的长期TIE2抑制治疗：一例3年临床经验**

**研究背景与问题**
血管异常是一组异质性疾病，其特征是发育不良的血管，可导致疼痛、畸形、功能障碍及其他并发症。根据国际血管异常研究学会（ISSVA）2025年的最新分类，血管异常分为慢流速型、快流速型或命名血管发育异常型。这些疾病主要由影响调控两个主要信号通路——PI3K/Akt/mTOR和RAS/MEK/ERK——的基因的合子后体细胞突变引起。许多此类突变是“功能获得性”或“激活”变异，促进异常的组织增生、血管生成和/或淋巴管生成。

静脉畸形（VMs）属于慢流速型，是最常见的亚型，其特征是扩张的静脉通道进行性增大，并可能伴发局部血管内凝血病，增加血栓形成和血栓栓塞事件的风险，尤其在成年人中。所有已知的遗传性VMs和约半数的散发性VMs携带内皮酪氨酸激酶受体TIE2（由TEK基因编码）的激活变异，而约20%的TEK阴性散发性VMs则存在磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）的变异。

过去十年中，基因检测技术的进步加深了人们对血管异常的理解，并使得将最初为癌症开发的靶向疗法重新用于治疗这些疾病成为可能。mTOR抑制剂雷帕霉素已成为复杂血管异常全身治疗的支柱，尽管它并不直接抑制已知的致病突变，且疗效通常为部分性且存在个体差异。PIK3CA抑制剂，如alpelisib，已用于部分具有PIK3CA突变的VMs，并显示出部分疗效。在此背景下，直接抑制TIE2代表了一种符合逻辑的、尽管在TEK突变驱动的VMs中尚未探索的治疗策略。

Rebastinib是一种强效且选择性的TIE2激酶抑制剂，在癌症模型中具有可靠的临床前证据，但在血管异常中的临床经验有限，仅限于一例先前报道的同情用药病例报告，描述了短期改善。研究人员在此报告了一例患有广泛症状性VM的患者，接受rebastinib单药治疗超过三年的长期临床病程。

**主要技术方法**
本研究的核心方法包括：1）对病变组织进行分子分析，鉴定出体细胞嵌合型TEK变异（c.2740C>T；p.Leu914Phe）。2）实施同情用药方案，患者接受选择性TIE2抑制剂rebastinib治疗，并逐步调整剂量至临床试验推荐剂量（50 mg，每日两次）。3）通过全面体格检查、系列病变测量、临床摄影、疼痛评分、功能状态评估和完整血液分析进行治疗疗效评估。4）通过计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）进行影像学评估，以比较治疗前后的病变范围和特征。5）安全性监测包括肝肾功能测试和眼科检查。研究病例来源于西班牙马德里La Paz Hospital。

**研究结果**
**1. 持续的临床获益与功能改善**
患者在开始rebastinib治疗后的第一个月内即报告疼痛和炎症显著减轻，从而能够逐步减少镇痛药的使用。淋巴水肿的部分改善使得每周康复治疗得以进行。肢体周长被记录到适度但持续的减少（上臂从32 cm降至29 cm，前臂从26 cm降至25 cm）。患者的Karnofsky功能状态评分提高至90%，日常活动能力和功能独立性显著改善。在末次随访时，患者无需使用任何镇痛药物，且用于治疗慢性疼痛的神经刺激器已被移除。

**2. 影像学评估显示病变轻度缩小**
治疗1年后的CT扫描和治疗2年后的MRI（与已有的基线影像对比）均证实，患者后胸壁和右上肢根部的畸形成分有轻度减少，影响了浅表和深部肌肉内平面。这表明TIE2抑制能够引起一定的结构性变化。

**3. 凝血功能障碍的稳定与改善**
患者的慢性凝血功能障碍在治疗期间得到改善。D-二聚体水平在治疗初期显著下降，随后在时间推移中呈现中度波动。血小板计数保持稳定轻度降低状态，整体凝血状态趋于稳定。

**4. 安全性良好，无严重毒性**
在长达3年的rebastinib治疗期间，未观察到严重或剂量限制性毒性。通过心脏、肝脏、肾脏、肌肉、眼睛和血液检测进行的安全性评估未发现异常。报告的不良事件包括治疗早期的短暂性口腔黏膜炎和I级自限性肌痛，均为轻度且可管理。

**讨论与总结**
本报告通过提供长达3年的随访数据，扩展了研究人员此前的初步发现，记录了TIE2抑制在TEK突变VM中的长期安全性和疗效，并探讨了临床上相关的药物停药与治疗转换问题。本病例表明，在长期暴露下，rebastinib能带来持续的症状控制和生活质量改善，伴有适度的病变体积缩小，且无重大安全性顾虑。

血管异常中特定分子改变的鉴定推动了靶向疗法的发展。虽然mTOR抑制剂雷帕霉素已成为复杂VMs药物治疗的基石，但它代表的是对TIE2信号的下游通路调节。相比之下，TIE2抑制直接靶向驱动病变的突变蛋白，为TIE2突变病变提供了机制上更匹配的治疗方式。Rebastinib最初是作为靶向BCR-ABL1和FLT3的开关控制激酶抑制剂开发的，后来被确认为一种强效且选择性的TIE2抑制剂，因此对TEK驱动的血管异常具有特殊意义。其作用机制是通过阻断TIE2受体磷酸化及下游信号传导，从而抑制血管生成素/TIE2介导的血管生成和血管重塑。

然而，本报告也存在局限性：在治疗期间同时进行了手术切除和硬化治疗，可能构成混杂因素；显著的临床改善与适度的影像学反应之间存在差异，可能提示其作用机制以抗炎或血流动力学效应为主，而非显著的结构消退；此外，本报告仍属观察性研究，缺乏标准化的影像容积测量或生物标志物关联分析。

本案例的长期观察结果表明，在严重的、难治性TEK突变VM患者中，使用rebastinib进行长期TIE2抑制可实现持续的症状改善、功能恢复和可接受的安全性。尽管影像学变化有限，但持久的临床获益和凝血功能障碍的稳定凸显了靶向疾病主要分子驱动因素的相关性。超越个体结局，该病例突显了精准医学方法在血管异常中的潜力与脆弱性——尽管有临床获益，有前景的靶向疗法仍可能变得无法获得。因此，系统性地探索TIE2靶向策略、将分子诊断整合到治疗算法中，以及建立可持续的获取途径，对于将生物学依据转化为持久的临床护理至关重要。