综述：生物碱在动物模型中对肺纤维化的疗效及其潜在机制：一项整合临床前系统评价、荟萃分析、网络药理学和分子对接的研究

《International Immunopharmacology》：Efficacy and potential mechanisms of alkaloids in animal models for pulmonary fibrosis: a study integrating preclinical systematic review and meta-analysis, network pharmacology and molecular docking

王华玲|刘新宇|曾毅|姜俊|曹希宇|马建丽|胡琼英|张传涛

中国四川省成都市成都中医药大学附属医院呼吸内科

摘要

背景

生物碱是多种传统中药的主要活性成分。临床前研究表明，它们在肺纤维化（PF）模型中具有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。

目的

通过整合荟萃分析、网络药理学和分子对接技术，评估生物碱对抗肺纤维化的疗效和机制。

方法

系统检索了关于生物碱治疗肺纤维化的随机对照试验（RCTs）。使用Cochrane偏倚风险工具评估方法学质量，并使用RevMan 5.3和Stata 15.0对数据进行整合。借助SwissTargetPrediction和PubChem等数据库进行网络药理学研究，主要筛选预测靶点并丰富相关通路。分子对接验证了核心成分与靶点之间的相互作用。

结果

35项RCTs（共548只动物）显示，与对照组相比，生物碱显著改善了肺纤维化相关指标。网络分析确定了AKT1、EGFR、STAT3和SRC为关键靶点，涉及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）、缺氧诱导因子-1（HIF-1）、 focal adhesion、晚期糖基化终产物（AGE）-晚期糖基化终产物受体（RAGE）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等通路。分子对接证实了核心生物碱与这些靶点之间的稳定结合。

结论

如cepharanthine、berberine和vinpocetine等生物碱在动物模型中通过抗氧化、抗炎和抑制成纤维细胞活化发挥多靶点作用。分子对接表明它们作用于ALB、HSP90AA1、ERBB2和MAPK1。现有证据主要来自动物实验和计算研究，需要通过高质量的临床试验进行验证。尽管如此，现有发现支持其作为辅助治疗的潜力。

引言

肺纤维化（PF）是一种致命的、进行性的、持续存在的纤维化间质性肺病。根据目前的分类标准，进行性纤维化间质性肺病主要分为三类：特发性肺纤维化（IPF）、结缔组织疾病相关性间质性肺病和具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病。其中，IPF是最常见的临床亚型。此外，它常伴有其他慢性肺部疾病，如肺动脉高压，这会加重纤维化并导致预后极差；或者与肺气肿共存时形成CPFE综合征[1]、[2]、[3]。PF还可能引起严重的副作用，其中最致命的是急性加重，其特征是呼吸功能迅速下降和极高的死亡率。此外，PF患者患肺癌的风险也大大增加，尤其是有职业暴露史的患者[4]、[5]。慢性进行性呼吸困难、间质浸润、肺顺应性降低和肺内气体交换受限是PF的主要临床特征。患者常出现呼吸困难等症状，严重限制了生活质量，在极端情况下甚至可能致命。PF的主要病因包括年龄、遗传易感性、吸烟和职业性粉尘暴露（如硅尘和石棉尘）[1]、[5]。

目前，治疗PF的主要目标是缓解症状和减缓疾病进展。抗纤维化药物（如吡非尼酮和尼达尼布）是治疗的主要手段[7]，并辅以综合管理技术，包括氧疗和肺康复。对于符合条件的终末期患者，肺移植可能是一个选择[8]。急性加重的治疗缺乏坚实的高质量证据；肺移植受到供体短缺、高成本和术后生存率不高的限制；抗纤维化药物并不能显著提高生存率，其副作用也会影响患者的生活质量；新药物的研发经常遇到疗效和安全性问题。总体而言，现代疗法仍无法“治愈”或“逆转”该疾病。因此，有必要从传统中医的角度研究新的、有效的治疗方法。

引言

肺纤维化（PF）是一种致命的、进行性的、持续存在的纤维化间质性肺病。根据目前的分类标准，进行性纤维化间质性肺病主要分为三类：特发性肺纤维化（IPF）、结缔组织疾病相关性间质性肺病和具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病。其中，IPF是最常见的临床亚型。此外，它常伴有其他慢性肺部疾病，如肺动脉高压，这会加重纤维化并导致预后极差；或者与肺气肿共存时形成CPFE综合征[1]、[2]、[3]。PF还可能引起严重的副作用，其中最致命的是急性加重，其特征是呼吸功能迅速下降和极高的死亡率。此外，PF患者患肺癌的风险也大大增加，尤其是有职业暴露史的患者[4]、[5]。慢性进行性呼吸困难、间质浸润、肺顺应性降低和肺内气体交换受限是PF的主要临床特征。患者常出现呼吸困难等症状，严重影响生活质量，在极端情况下可能致命。PF的主要病因包括年龄、遗传易感性、吸烟和职业性粉尘暴露（如硅尘和石棉尘）[1]、[5]。

目前，治疗PF的主要目标是缓解症状和减缓疾病进展。抗纤维化药物（如吡非尼酮和尼达尼布）是治疗的主要手段[7]，并辅以全面的管理技术，包括氧疗和肺康复。对于符合条件的终末期患者，肺移植可能是一个选择[8]。急性加重的治疗缺乏坚实的高质量证据；肺移植受到供体短缺、高成本和术后生存率不高的限制；抗纤维化药物并不能显著提高生存率，其副作用也会影响患者的生活质量；新药物的研发经常遇到疗效和安全性问题。综上所述，现代疗法仍无法“治愈”或“逆转”该疾病。因此，有必要利用传统中医的视角研究新的、有效的治疗方法。

章节片段

材料与方法

本研究遵循了《系统评价和荟萃分析优先报告项目》（PRISMA）指南[18]，其方案于2025年12月17日在PROSPERO注册（注册号：CRD420251182307）（补充图1）。

研究识别与选择

使用六个数据库检索了1133篇文章：PubMed（127篇）、Embase（316篇）、Web of Science（107篇）、CNKI（213篇）、WanFang（234篇）和VIP（136篇）。排除353篇重复文章后，剩余780篇。根据预先指定的排除标准进行全文筛选后，又排除了745篇。最终，分析纳入了35篇符合纳入标准的论文。所有纳入的论文均发表于2001年至2025年之间。

证据总结

肺纤维化的病理生理过程是一个复杂、多步骤、多方面的过程。从根本上说，环境刺激反复损伤遗传易感的肺泡上皮细胞，导致异常的修复过程。大量促纤维化信号（包括TGF-β）的分泌使成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，进而导致过多的细胞外基质（ECM）沉积和肺结构损伤。许多失调的信号通路和细胞过程

结论

荟萃分析和网络药理学表明，生物碱（特别是cepharanthine、berberine和vinpocetine）通过多靶点机制在肺纤维化的临床前模型中发挥治疗效果，包括减轻氧化应激、抑制炎症和阻断成纤维细胞的激活和转化。分子对接显示，生物碱可以稳定结合ALB、HSP90AA1、ERBB2和MAPK1等核心靶点。尽管目前的临床前证据支持

作者贡献声明

王华玲：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、软件应用、方法学、数据管理、概念构思。刘新宇：撰写——初稿、可视化、验证、方法学、概念构思。曾毅：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、软件应用。姜俊：撰写——审稿与编辑、方法学、数据管理。曹希宇：撰写——审稿与编辑、软件应用。马建丽：验证。胡琼英：撰写——审稿与

资助

本项目得到了四川省中医药管理局的科学研究专项（2024zd005）、四川省科技计划（2024NSFJQ0059）、2022年“天府青城计划”天府科技领军人才项目（川青城编号1090）、成都中医药大学“****”项目（医院办公室[2021] 42号）以及健康委员会的联合创新基金的资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢Ankit Rohatgi开发了WebPlotDigitizer（版本4.7），华东理工大学的Honglin Li教授及其团队开发了PharmMapper，上海NewCore Biotechnology有限公司开发了Weishengxin在线平台，以及法国国家农业、食品与环境研究院（INRAE）开发了Jvenn在线工具。我们还要衷心感谢RevMan（版本5.3）和Stata（版本15.0）的支持。