Nature：以代谢通路为靶点来克服卵巢癌的化疗耐药性

　　

许多癌症可采用铂类化疗药物（造成DNA交联损伤）进行治疗，因为由此产生的DNA损伤会导致癌细胞死亡。然而，有些癌症却是例外，因为它们能够修复自身的DNA。

以卵巢癌为例，具有DNA修复能力的卵巢癌患者往往预后不良，且通常在六个月内复发。

近日，威斯塔研究所和天普大学等机构的研究人员发现了一个潜在靶点，可破坏此类癌症的DNA修复能力，从而克服治疗耐药性。他们首次证实，癌细胞中的一种代谢过程发生改变，导致其对DNA损伤药物产生耐药性。

这项研究成果于5月27日发表在《Nature》杂志上。研究还指出，利用现有药物抑制该通路，是一种有潜力的突破化疗耐药性的策略。

研究聚焦于α-酮戊二酸（αKG），这种代谢物在DNA修复能力强的卵巢肿瘤中大量积累。研究人员发现，αKG的去除通过组蛋白乙酰化的代谢调节，让具备同源重组能力的细胞对DNA损伤药物更加敏感。

αKG是αKG依赖性双加氧酶（αKGDD）活性所必需的，而此前的研究主要集中在αKGDD的去甲基化酶功能。通过CRISPR系统筛选，研究人员发现三甲基赖氨酸羟化酶ε（TMLHE）对于癌细胞在DNA损伤药物下的存活至关重要，这是肉碱合成途径中的限速酶。

共同通讯作者、威斯塔研究所的Katherine Aird教授表示：“这个领域中的每个人都建议我们关注去甲基化酶。文献资料也指向了这一点。在发现TMLHE的那一刻，我心想：‘好吧，这恐怕比我们预期的重要很多。’”

研究团队发现了一条此前未知的代谢通路。αKG水平升高会激活TMLHE，进而驱动肉碱的生成。

肉碱作为分子“穿梭巴士”，将乙酰基从线粒体运送至细胞核，在那里它们附着在组蛋白上，从而解开DNA-组蛋白复合体。一旦DNA-组蛋白复合体被解开，细胞的修复机制就能接触并修复受损的DNA链。

重要的是，当TMLHE或肉碱合成受阻时，关键位点的组蛋白乙酰化便无法发生，癌细胞的DNA修复机制也就无法组装。结果是，这些细胞对DNA损伤性化疗的敏感性显著增强。

共同通讯作者、天普大学路易斯·卡茨医学院副教授Nathaniel Snyder表示：“αKG与甲基化之间的关联早已被证实。我们发现，αKG还通过一条完全不同的途径调控乙酰化，而这条途径对DNA修复至关重要。这是生物学领域中此前无人提及的新发现。”

为了推动临床应用，研究团队测试了mildronate，这是一种在人体中安全性已知的肉碱合成抑制剂。他们发现，在小鼠卵巢癌模型中，mildronate与顺铂的联合使用可减轻肿瘤负荷，而单独使用任一药物均未产生显著效果。

研究人员还发现，肿瘤组织中TMLHE高表达的患者在化疗后的无进展生存期显著较差，且诊断时血清中乙酰肉碱水平升高与疾病进展加速呈独立相关。

这些结果表明，未来通过乙酰肉碱的常规血液检测，或许能识别出最可能对标准铂类抗癌药物产生耐药性的患者，他们有望从联合治疗中获益。

当然，研究的意义远不止卵巢癌。除了参与多种肿瘤类型的发生外，αKG还会随着年龄增长而减少，并在干细胞生物学中发挥重要作用。

由于本研究首次证明αKG会影响组蛋白乙酰化，进而影响细胞的DNA修复能力，科学家们因此可从另一角度来研究基因调控和基因组稳定性通路，它们可能影响衰老、发育生物学以及癌症等多种疾病。