《Nano Letters》：Gold Nanoparticles in Central Nervous System Diseases: Recent Progress, Challenges, and Therapeutic Opportunities
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中枢神经系统（CNS）疾病，涵盖神经退行性疾病与脑肿瘤等，因药物难以穿透血脑屏障（BBB），仍是全球致残与致死的主要原因之一。金纳米颗粒（AuNPs）凭借可调的形态、表面化学性质及光学特性，已成为CNS应用中多功能平台，兼具治疗与诊断潜力。本综述重点阐述AuN
中枢神经系统（CNS）疾病，涵盖神经退行性疾病与脑肿瘤等，因药物难以穿透血脑屏障（BBB），仍是全球致残与致死的主要原因之一。金纳米颗粒（AuNPs）凭借可调的形态、表面化学性质及光学特性，已成为CNS应用中多功能平台，兼具治疗与诊断潜力。本综述重点阐述AuNPs用于脑靶向递送的设计与优化最新进展，探讨其在CNS疾病中的应用，并分析当前挑战、安全性考量及临床转化前景。
本文围绕金纳米颗粒（AuNPs）在中枢神经系统（CNS）疾病中的研究展开，整体结构如下：
脑递送效率：定量评估与增强策略
AuNPs的脑递送效率受CNS病理状态、给药途径及自身理化性质共同影响。给药途径方面，局部注射（如小脑延髓池注射、对流增强递送）可绕过BBB，实现高浓度脑分布并减少全身暴露，但侵入性强且适用范围有限；鼻内给药为非侵入性途径，利用嗅神经与三叉神经通路，研究显示其脑金含量可达静脉给药的55倍，且全身暴露低，但尚未进入临床；目前临床仍以静脉、口服等全身给药为主，但BBB构成主要障碍。
形态学方面，尺寸是关键因素：10 nm左右的超小AuNPs可穿过BBB，24小时脑分布约占总注射剂量（ID）的0.3%；大于50 nm的颗粒主要被肝、脾、血液截留，脑积累极少。形状亦影响递送：球形AuNPs跨内皮屏障能力弱但脑内渗透深，棒状AuNPs跨屏障效率高但多分布于外周；尺寸相近的聚乙二醇化（PEGylated）金纳米球（约24 nm）与金纳米棒（约12×40 nm）脑积累分别为~3.3% ID与~2.5% ID，而更长纳米棒（约23×79 nm）脑积累降至0.5% ID，提示合适尺寸的纳米棒可减少外周器官积累且不降低脑摄取。
表面功能化通过被动与主动方式增强递送：被动修饰如PEG化可减少单核吞噬系统清除，延长循环时间；泊洛沙姆-80包被的AuNPs可通过暂时开放紧密连接促进脑摄取。主动靶向则利用受体介导转胞吞（如转铁蛋白受体TfR、低密度脂蛋白受体LDLR、胰岛素受体靶向配体）或吸附介导转胞吞（如细胞穿透肽TAT），显著提升脑积累——例如载约471个血管肽-2（angiopep-2）的金纳米棒脑积累较未修饰者提高7倍。此外，仿生表面工程（如狂犬病毒模拟、肿瘤细胞膜或神经元靶向外泌体包被）可模拟生理界面，进一步增强BBB穿透能力。
其他增强策略中，磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）可选择性、短暂开放BBB，使50 nm PEG化AuNPs的脑递送提高3倍以上，且未观察到急性出血；联合微泡技术还可增强鼻内给药的AuNPs脑积累。
AuNPs在CNS疾病中的治疗应用
作为药物递送载体，AuNPs通过硫醇-金（Au–S）、氨基-金（Au–N）等非共价或共价作用负载化疗药（替莫唑胺、阿霉素DOX、顺铂）、治疗肽、核酸等。例如，酸响应连接的DOX-金纳米粒经血管肽-2修饰后，在胶质瘤小鼠模型中肿瘤积累显著高于游离DOX，中位生存期延长189%；球形核酸结构NU-0129（siRNA径向偶联于金核）已进入早期临床试验，可抵抗核酸酶降解并高效递送至胶质母细胞瘤。
光热治疗（PTT）利用AuNPs的局域表面等离子体共振（LSPR）效应，将近红外（NIR）光转化为热能选择性消融病变组织。狂犬病毒模拟的二氧化硅包被金纳米棒可在808 nm激光照射下抑制脑肿瘤生长；功能化金纳米棒联合二氧化铈纳米粒可通过PTT破坏β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集，改善阿尔茨海默病（AD）模型小鼠认知功能。但PTT的临床转化受限于组织光衰减与神经热损伤风险，需在安全辐照标准下优化光热转换效率或结合微创光传输技术。
诊断应用中，AuNPs作为光声（PA）成像造影剂，通过热弹性膨胀产生声波，兼具高分辨率与深层成像优势，可用于脑脉管系统可视化；此外，其在计算机断层扫描（CT）、表面增强拉曼散射（SERS）及生物传感（如检测AChE、Aβ、tau蛋白的双模式比色-荧光传感器）中也展现潜力。
神经保护方面，AuNPs本身具有抗氧化（激活Nrf2-ARE通路）、抗炎（抑制NF-κB、MAPK通路）、稳定线粒体功能、干扰错误折叠蛋白聚集等多重作用，可减轻神经退行性疾病的病理进程，效果与尺寸、形状、表面化学密切相关。
临床现状
目前仅少数AuNP平台进入临床：CNM-Au8为清洁表面的多面体金纳米晶，通过催化NADH氧化为NAD+增强神经元能量代谢，已在多发性硬化（MS）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）的II期试验中显示耐受性与潜在疗效；NU-0129在复发胶质母细胞瘤患者中证实可穿透BBB并积累于脑肿瘤，安全性良好。
安全性考量与未来展望
安全性方面，AuNPs的神经毒性呈尺寸、形状、表面化学依赖性：5 nm颗粒较100 nm者更易诱导脑损伤标志物nestin表达；球形颗粒对线粒体活性抑制更强；长期暴露可致神经炎症与凋亡。此外，物种差异、剂量与暴露时长均影响毒性表现。制造层面，需严格控制粒径、形貌、配体密度及无菌工艺，解决蛋白冠形成与表征标准化问题。未来需建立统一的毒理学评估框架，结合体外人源BBB模型与体内成像技术，推动理性设计与临床转化。
