《Frontiers in Oncology》：Is full adherence mandatory? Real-world outcomes of completing perioperative chemoimmunotherapy in resectable non-small cell lung cancer
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背景：新辅助化学免疫治疗和辅助免疫治疗已成为可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案。然而，该方案在实践中的高不依从率对其实施和潜在获益构成了挑战。研究人员旨在评估真实世界环境中，与未完成方案相比，完成全程围手术期化学免疫治疗方案的风险与长期结局。方法：
背景：新辅助化学免疫治疗和辅助免疫治疗已成为可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案。然而，该方案在实践中的高不依从率对其实施和潜在获益构成了挑战。研究人员旨在评估真实世界环境中，与未完成方案相比，完成全程围手术期化学免疫治疗方案的风险与长期结局。方法：本研究纳入了临床分期为 IB-IIIB 期、接受了新辅助化学免疫治疗后手术的可切除 NSCLC 患者。根据是否完成 4 个周期的围手术期化学免疫治疗和 1 年的辅助免疫治疗，将患者分为完成组（n=37）和未完成组（n=127）。采用逆概率治疗加权（IPTW）调整基线特征。使用 Kaplan-Meier 曲线比较无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和不良事件（AEs）的累积风险。Cox 回归模型评估复发预测因子，并进行了亚组分析。结果：两组间 RFS（P = 0.85）和 OS（P = 0.34）均无显著差异。术后病理淋巴结阳性（ypN+）状态是复发的独立预测因子，而治疗完成状态并非独立预测因子（校正风险比 [aHR] 1.14，95% 置信区间 [CI] 0.24-5.50，P = 0.87）。完成组发生任意级别 AEs 的比例更高，但 3/4 级 AEs 的发生率无显著增加。亚组分析显示，年龄 <65 岁且美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为 0 的患者从完成治疗中获得了显著的复发获益。结论：完成全程围手术期化学免疫治疗方案并未显著增加严重 AEs 的风险，但也未能证明其生存获益。需要开展前瞻性研究和更长的随访时间来验证本研究结论。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）约占所有肺癌的 85%。约 30% 的 NSCLC 患者在确诊时具有手术切除可能，但其中 30% 至 50% 的患者术后会出现肺癌相关复发或死亡。即使接受围手术期化疗，5 年生存率也仅能提高约 5%。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现迅速改变了可切除 NSCLC 的治疗格局。Checkmate 816 试验证实，与传统新辅助化疗相比，新辅助化学免疫治疗显著提高了病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率、无事件生存期（event-free survival, EFS），并最终转化为总生存期（overall survival, OS）获益，从而确立了新辅助化学免疫治疗在无已知表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排的可切除 NSCLC 治疗中的地位。Checkmate 77T、AEGEAN 和 Keynote 671 试验确立了 4 个周期的新辅助化学免疫治疗联合术后 1 年辅助免疫治疗的模式。这些研究证实，与 4 周期新辅助化疗相比，该治疗模式可显著提高 pCR 率和 EFS，并且 Keynote 671 还报道了 OS 获益。基于这些关键的 III 期临床试验，包括美国、欧盟、中国在内的多个国家推荐符合条件的可切除 NSCLC 患者接受 4 周期围手术期化学免疫治疗联合 1 年辅助免疫治疗。
然而，完全实施围手术期治疗方案存在困难。考虑到新辅助化学免疫治疗的毒性及手术取消风险，Rationale-315 试验采用了更灵活的 3 或 4 周期新辅助化学免疫治疗方案。Neotorch 试验则采用了 3 个周期新辅助化学免疫治疗，后接 1 个周期辅助化学免疫治疗，随后继续辅助免疫治疗，这确保了患者总共接受 4 个周期的围手术期化学免疫治疗，同时允许外科医生决定最佳的新辅助治疗周期数和手术时机。即使在 III 期临床试验的背景下，完成新辅助化学免疫治疗的患者比例为 74.4%-93.8%，而完成 1 年辅助免疫治疗的比例仅为 24%-48.2%。在临床实践中，按照指南治疗患者时可能会面临更多阻力。
基于上述随机对照试验揭示的问题，以及新辅助化学免疫治疗的理想持续时间和辅助免疫治疗的必要性等仍存在争议的问题，研究人员开展了这项真实世界研究，旨在评估完成全程围手术期免疫治疗的风险与获益，并帮助确定哪些亚组患者更可能从完成全程治疗中获益。
本研究使用了来自中日友好医院（China-Japan Friendship Hospital）2019 年 6 月至 2024 年 12 月期间，临床分期为 IB-IIIB 期的可切除 NSCLC 患者数据。患者纳入标准包括：年龄 18-75 岁；无 EGFR 突变或已知 ALK 转位；接受了新辅助化学免疫治疗后手术；治疗前通过支气管镜或穿刺活检进行了细胞学和组织学检查；ECOG 体力状态评分为 0-1 分。主要的关键技术方法包括：通过多因素 logistic 回归模型计算倾向性评分，并采用逆概率治疗加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）方法平衡完成组与未完成组的基线特征（如年龄、性别、临床分期、合并症等）；使用 IPTW 校正后的 Kaplan-Meier 曲线比较两组间的 RFS 和 OS；采用 IPTW 校正后的 Cox 回归模型分析复发的独立预测因子；并进行 IPTW 校正后的亚组分析，探索可能从完成全程治疗中获益的患者群体。
### 患者选择与治疗完成模式
研究共纳入 164 例患者，其中 37 例（完成组）符合完成 4 个周期围手术期化学免疫治疗和术后 1 年单药辅助免疫治疗的标准，127 例（未完成组）未达到此标准。在完成组中，14 例（37.8%）在新辅助阶段完成了全部 4 个周期，其余 23 例（62.2%）在新辅助阶段完成 3 个周期，在辅助阶段完成 1 个周期，随后接受 1 年辅助免疫治疗。在未完成组中，40.9% 的患者既未完成 4 周期化学免疫治疗，也未完成 1 年辅助免疫治疗。
### 基线特征与 IPTW 分析
对患者临床和病理特征进行分析显示，整体人群以男性、吸烟者和鳞状细胞癌为主。在 IPTW 调整后，两组间的治疗前协变量达到良好平衡。值得注意的是，IPTW 后，完成组的术后病理 N1 期（ypN1）比例显著高于未完成组，而 pCR 率则显著低于未完成组。围手术期结果（如手术方式、手术时间、出血量、术后住院时间等）在两组间无显著差异。
### 生存分析与安全性特征
中位随访时间为 20 个月。Kaplan-Meier 分析显示，完成组与未完成组之间的 RFS（log-rank P = 0.85）和 OS（log-rank P = 0.34）均无显著差异。IPTW 校正后的分析结果一致，两组间 RFS（校正 log-rank P = 0.85）和 OS（校正 log-rank P = 0.34）仍无显著差异。
在安全性方面，IPTW 调整后，完成组在整体治疗过程及新辅助期中，与骨髓抑制相关的任意级别不良事件发生率均显著更高。仅在整体治疗过程中，完成组的免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）发生率也显著更高。然而，两组间 3/4 级严重不良事件的发生率未见显著增加。IPTW 校正后的累积风险曲线显示，两组间 3/4 级骨髓抑制相关不良事件（校正 log-rank P = 0.53）和 irAEs（校正 log-rank P = 0.52）的风险也无显著差异。
### Cox 回归与亚组分析
IPTW 校正后的多因素 Cox 回归分析显示，完成全程围手术期治疗并非 RFS 的独立预测因子（aHR 0.65，95% CI 0.31-1.39，P = 0.27）。而术后病理淋巴结状态是复发的强预测因子：与 ypN0 相比，ypN2（aHR 35.56，95% CI 10.71-118.08，P < 0.001）与更差的 RFS 显著相关。类似地，术后病理 T 分期中，ypT3（aHR 45.93，95% CI 5.17-408.49，P < 0.001）和 ypT4（aHR 41.75，95% CI 5.57-313.13，P < 0.001）也与复发风险增加强相关。其他因素如女性性别、腺癌类型也被发现是影响 RFS 的独立因素。
IPTW 校正后的亚组分析揭示，年龄 <65 岁（aHR 0.40，95% CI 0.17-0.93，P = 0.03）和 ECOG 体力状态评分为 0（aHR 0.39，95% CI 0.16-0.93，P = 0.04）的患者从完成全程围手术期免疫治疗中获得了显著的 RFS 获益。
### 讨论
尽管 ICIs 已重塑了可切除 NSCLC 的治疗格局，III 期临床试验证实了围手术期化学免疫治疗的显著疗效，但现实中高比例的治疗不依从性挑战了其理论获益的转化。本项真实世界研究的核心发现是，在整体人群中，完成全程围手术期化学免疫治疗方案并未带来显著的 RFS 或 OS 获益。这一结果提示，在受控临床试验中观察到的疗效优势，在真实世界实践中可能因各种因素（如毒性管理、患者耐受性、治疗中断等）而无法完全体现。研究结果强调，术后病理淋巴结状态（尤其是 ypN 阳性）是影响预后的最关键因素，其独立预测价值远高于是否完成全程治疗。安全性数据显示，完成全程治疗虽增加了轻中度毒性（任意级别 AEs），但并未显著增加严重毒性（3/4 级 AEs）。亚组分析提示，年轻且体力状态良好的患者可能更受益于完成全程治疗，这可能与其更好的生理储备和耐受性有关。然而，亚组分析的结果需要谨慎解读，并需在更大规模的前瞻性研究中验证。未来，利用循环肿瘤 DNA（ctDNA）等生物标志物来指导个体化治疗决策，识别哪些患者真正需要完成全程辅助治疗，哪些可以安全降阶梯，是一个有前景的研究方向。
### 结论
尽管存在局限性（如回顾性设计、单中心数据、样本量较小、随访时间较短），本真实世界研究为围手术期免疫治疗的实施提供了有意义的见解。数据表明，完成全程标准方案具有挑战性，且在整体人群中未显示出明确的生存获益。因此，是否追求完成全程围手术期化学免疫治疗应个体化决策，需综合考虑年龄、体力状态等预后因素。未来的研究应致力于验证预测性生物标志物，以更好地识别真正需要并能从全程围手术期治疗策略中获益的患者。
