《Frontiers in Immunology》：OxLDL-induced ferroptosis and pyroptosis in atherosclerosis: a mini review
氧化低密度脂蛋白（oxLDL）是动脉粥样硬化（atherosclerosis）炎症反应的核心驱动因子，可触发经典细胞凋亡（apoptosis）之外的多种形式调控性细胞死亡（regulated cell death）。铁死亡（ferroptosis）以铁依赖性脂质过氧化（LPO）为特征，焦亡（pyroptosis）则由炎性小体激活的气素蛋白D（GSDMD）成孔介导，这两种死亡方式已被确认为斑块进展和不稳定的重要促进者。近期证据强调了这两种死亡模式之间存在显著的交互作用：GSDMD的N端片段靶向线粒体膜以促进LPO，而铁死亡的副产物——包括氧化磷脂和4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal）——可激活NOD样受体家族含热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体。这种双向相互作用建立了一个放大血管炎症的正反馈循环。本综述总结了oxLDL诱导铁死亡和焦亡的分子机制，强调了它们相互连接的调控网络，并探讨了靶向该细胞死亡轴的治疗策略。理解这一整合的细胞死亡网络可能为解决动脉粥样硬化性心血管疾病中的残余炎症风险提供新的见解。
尽管降脂疗法取得了显著进展，但动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是全球主要的死亡原因，每年导致约1860万人死亡。即使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）得到最佳控制，持续存在的残余心血管风险也凸显了靶向炎症通路的必要性。CANTOS试验通过证明白细胞介素-1β（IL-1β）抑制可独立于降脂作用减少主要不良心血管事件，为动脉粥样硬化的炎症假说提供了临床验证。ox-LDL是动脉粥样硬化发生的关键致病因子。天然LDL在内皮下间隙滞留后发生氧化修饰，生成多种生物活性脂质，包括氧化磷脂、脂质氢过氧化物、4-羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）。这些氧化脂质通过清道夫受体介导的摄取和模式识别受体信号传导，促进泡沫细胞形成、内皮功能障碍和炎症激活。虽然凋亡传统上被认为是动脉粥样硬化病变中主要的细胞死亡形式，但新出现的证据表明，oxLDL也能触发铁死亡和焦亡——这两种具有独特机制和炎症后果的调控性细胞死亡模式。铁死亡通过铁催化的LPO进行，并被谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抑制。焦亡由炎性小体激活的caspase-1介导，该酶切割GSDMD，导致成孔和炎症细胞因子释放。重要的是，最近的研究揭示了这些通路之间存在广泛的分子交互作用，表明它们在动脉粥样硬化中构成了一个整合的细胞死亡网络。本综述重点分析oxLDL诱导的铁死亡和焦亡，强调它们的分子机制、双向相互作用及治疗意义。
2. OxLDL诱导的铁死亡
铁死亡是一种铁依赖性、LPO驱动的程序性细胞死亡形式，其特征是在GPX4失活后，膜脂质中活性氧（ROS）不受控制地积累。在动脉粥样硬化的病理进展中，oxLDL通过多种趋同机制，系统性促进血管细胞发生铁死亡，这些机制靶向铁稳态、抗氧化防御系统和膜脂质组成，从而影响斑块稳定性和疾病进展。
2.1 铁死亡诱导的分子机制
2.1.1 铁死亡特异性生物标志物
铁死亡是一种由膜LPO驱动的铁依赖性调控性细胞死亡。其核心机制涉及三个相互关联的过程：铁代谢失调、抗氧化系统失效和LPO。在铁代谢中，细胞外Fe
3+通过转铁蛋白受体（TfR）介导的内吞作用被内化，还原为Fe
2+，并通过二价金属转运蛋白1（DMT1）转运至细胞质。游离铁随后通过芬顿反应产生ROS。在抗氧化防御中，System Xc
-（SLC3A2/SLC7A11）交换细胞外胱氨酸和细胞内谷氨酸；输入的胱氨酸被还原为半胱氨酸用于谷胱甘肽（GSH）合成，后者维持GPX4活性以清除脂质过氧化物。抑制该通路会消耗GSH并抑制GPX4，导致脂氧合酶驱动的脂质过氧化物积累，最终导致铁死亡。因此，铁死亡的特异性生物标志物包括GPX4表达/活性降低、GSH水平下降、LPO产物（如4-HNE、MDA）升高以及细胞内游离铁积累，它们是检测和评估铁死亡的核心指标。
2.1.2 oxLDL摄取与LPO的启动
清道夫受体介导的oxLDL摄取是铁死亡的关键启动事件。oxLDL主要通过CD36和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）内化，将氧化脂质输送到细胞膜并启动过氧化链式反应。在动脉粥样硬化斑块中，oxLDL诱导的脂质过氧化物的积累构成了铁死亡发生的主要条件。铁过载，连同oxLDL作为LPO的主要底物，共同构成了促进铁死亡和动脉粥样硬化进展的关键因素。
2.1.3 铁稳态失调
铁稳态失调是oxLDL诱导铁死亡的核心机制。oxLDL通过上调转铁蛋白受体1（TfR1）的表达，同时抑制铁蛋白重链（FTH1）和铁转运蛋白的表达，从而促进铁摄取，损害铁储存和外排，导致不稳定铁池显著扩张。动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞表现出细胞内游离铁水平显著升高，而使用去铁胺（DFO）进行铁螯合治疗在实验模型中有效减轻了动脉粥样硬化病变。
2.1.4 抗氧化防御系统受损
oxLDL对氧化防御系统的多层次损害是铁死亡易感性的关键决定因素。首先，oxLDL通过抑制SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸反向转运体，System Xc
-）减少胱氨酸摄取，从而损害GSH合成并加剧氧化应激失衡。其次，oxLDL抑制核因子E2相关因子2（Nrf2）活性，减少GPX4和System Xc
-组分的转录表达。GPX4作为铁死亡的核心负调控因子，通过清除脂质过氧化物来抑制铁死亡，其失活是铁死亡发生的关键事件。oxLDL相关的LPO产物4-HNE可以直接修饰GPX4，降低其酶活性和稳定性，从而损害脂质过氧化物清除能力并放大LPO级联反应。研究已证实oxLDL通过铁积累和GPX4抑制的双重作用诱导铁死亡，导致LPO和内皮功能障碍。
2.1.5 铁死亡的药理学干预
4-HNE-GPX4轴介导的LPO/铁死亡表型可以被多种药理学方法抑制。铁螯合剂减少不稳定铁池，而亲脂性自由基捕获抗氧化剂则阻断LPO链式反应，两者均有效抑制铁死亡。此外，增强GPX4表达可显著降低细胞对铁死亡的敏感性。在小鼠主动脉内皮细胞（MAECs）中，oxLDL或erastin处理会导致受损线粒体中ROS、脂质过氧化物和MDA水平显著升高，而Fer-1有效抑制这些过氧化产物的产生，表明抑制铁死亡可以改善oxLDL诱导的内皮细胞损伤。
2.2 细胞类型特异性铁死亡
不同的血管细胞对铁死亡表现出不同的易感性，这种细胞类型特异性在动脉粥样硬化的不同阶段发挥重要作用。
2.2.1 内皮细胞
内皮功能障碍是动脉粥样硬化的起始事件。内皮细胞高表达LOX-1，对oxLDL介导的LPO特别敏感。内皮细胞铁死亡导致屏障功能障碍、通透性增加和一氧化氮生物利用度降低，促进早期动脉粥样硬化事件。单细胞RNA测序已在人类动脉粥样硬化斑块的内皮细胞簇中鉴定出铁死亡相关基因特征。
2.2.2 巨噬细胞与泡沫细胞
巨噬细胞在斑块形成过程中广泛吞噬oxLDL后转变为泡沫细胞，同时伴有异常的细胞内铁积累。当铁过载超过细胞的抗氧化防御能力时，脂质过氧化物大量积累，触发巨噬细胞铁死亡。泡沫细胞铁死亡将LPO产物和铁释放到细胞外环境中，将氧化损伤传播给邻近细胞。此外，巨噬细胞中参与炎症反应的铁代谢失调加剧了动脉粥样硬化的严重程度。
2.2.3 血管平滑肌细胞
血管平滑肌细胞（VSMC）铁死亡直接导致纤维帽变薄，影响斑块结构稳定性。研究表明，VSMC特异性过表达GPX4显著增加了ApoE
-/-小鼠的纤维帽厚度，表明靶向VSMC铁死亡可能是斑块稳定化的有效策略。
2.3 铁死亡与斑块易损性
易损斑块的特征是大的富含脂质的坏死核心、薄的纤维帽和活跃的炎症。铁死亡在这三个关键特征中均发挥重要作用。
2.3.1 坏死核心扩大
斑块内LPO产物的积累与坏死核心的扩大密切相关。死亡的泡沫细胞释放脂质碎片和促炎因子，进一步扩大坏死核心并形成恶性循环。铁死亡表现出区别于凋亡和坏死的独特形态学特征。与凋亡细胞经历细胞皱缩、膜起泡、核浓缩并保持膜完整性直至晚期不同，铁死亡细胞保持正常的核形态和圆形细胞形状，但表现出特征性的线粒体改变——包括线粒体收缩、膜密度增加、嵴丢失和外膜破裂——同时伴有质膜完整性受损。这些独特特征构成了铁死亡（而非单纯凋亡）驱动动脉粥样硬化斑块坏死核心扩大的独特机制。虽然ox-LDL可以在巨噬细胞中同时诱导凋亡和铁死亡，但铁死亡通过自我放大的级联反应独特地传播细胞死亡。当巨噬细胞发生铁死亡时，其质膜破裂将不稳定铁和脂质过氧化碎片释放到斑块微环境中。释放的铁随后通过TfR1被邻近的巨噬细胞摄取，扩大其不稳定铁池并使其易患铁死亡。ox-LDL通过在血管细胞中上调TfR1和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4），进一步加剧这种铁驱动的传播，从而促进脂质过氧化和铁死亡损伤。同时，ox-LDL激活巨噬细胞中的NLRP3炎性小体，放大局部炎症和铁死亡，进一步加剧动脉粥样硬化进展。Bai等人证明，Fer-1在高脂饮食喂养的ApoE
-/-小鼠中同时作用于所有三个核心铁死亡通路：它降低了血清和主动脉组织中的铁积累，抑制了脂质过氧化（通过MDA和LPO水平降低证明），并恢复了抗氧化防御（通过上调SLC7A11和GPX4），共同减轻了动脉粥样硬化病变的进展。铁死亡抑制也有效预防了oxLDL诱导的MAECs脂质过氧化和内皮功能障碍。
2.3.2 纤维帽变薄
作为负责胶原蛋白合成和维持纤维帽结构完整性的关键细胞，平滑肌细胞也受到铁死亡的威胁。斑块微环境中的铁过载和氧化应激可诱导平滑肌细胞铁死亡，导致胶原合成能力下降和纤维帽进行性变薄，显著增加斑块破裂风险。
2.3.3 斑块内出血与铁释放
晚期斑块通常包含新生血管，这些血管结构脆弱，容易破裂和出血。红细胞溶解释放大量源于血红蛋白的游离铁，进一步加剧局部铁死亡和氧化损伤。
2.3.4 炎症级联放大
铁死亡期间释放的损伤相关分子模式（DAMPs）激活固有免疫反应，招募更多单核细胞和中性粒细胞浸润斑块，并持续放大炎症级联反应。这最终形成“铁死亡-炎症-斑块不稳定”恶性循环，极大增加了急性心血管事件的风险。GPX4活性降低和铁代谢失调是这一病理过程的关键机制，靶向铁死亡通路代表着预防斑块破裂的一个有希望的新策略。
3. OxLDL诱导的焦亡
焦亡是由多种刺激触发的一种炎症性程序性细胞死亡。其分子标志包括炎性小体组装和激活、质膜成孔以及促炎细胞因子的成熟和释放。根据是否需要caspase-1激活，焦亡可分为经典炎性小体途径和非经典炎性小体途径。在动脉粥样硬化的病理进展中，oxLDL通过多种机制激活NLRP3炎性小体，触发GSDMD介导的焦亡，释放促炎因子，并持续放大斑块内的炎症反应。
3.1 焦亡特异性生物标志物
焦亡是一种炎症性细胞死亡，伴随着细胞水肿、质膜成孔，导致含有白细胞介素（IL）-1β和IL-18的促炎胞质分子释放。机制上，NLRP3炎性小体激活后引发的经典caspase-1激活将GSDMD切割为其活性形式，即GSDMD的N端片段（GSDMD-NT）。这个打孔片段导致膜穿孔，最终引起焦亡。因此，焦亡的识别依赖于由caspase-1激活、GSDMD-NT介导的膜孔形成以及成熟的IL-1β和IL-18释放组成的核心生物标志物轴。
3.2 NLRP3炎性小体激活机制
NLRP3炎性小体在动脉粥样硬化进展中起着关键作用。oxLDL激活巨噬细胞TLR2/TLR4并上调TLR4/NF-κB信号通路，从而促进单核细胞向泡沫细胞转化，并为NLRP3炎性小体激活提供启动信号。NLRP3在动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞源性泡沫细胞中高度表达，它在此招募ASC以激活caspase-1，随后驱动IL-1β/IL-18的成熟和分泌并触发焦亡。TLR2/TLR4缺陷减少了斑块中的脂质积累，抑制TLR4/NF-κB/NLRP3轴可减轻oxLDL诱导的泡沫细胞焦亡，突显了该通路是动脉粥样硬化炎症损伤的关键治疗靶点。
3.2.1 ROS与线粒体损伤途径
oxLDL产生的ROS通过氧化修饰NLRP3蛋白和激活硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）来促进NLRP3激活。各种细胞应激诱导的线粒体损伤可导致氧化线粒体DNA（mtDNA）释放到胞质中，作为NLRP3激活的关键信号。在动脉粥样硬化病理环境中，oxLDL是诱导巨噬细胞发生此类线粒体损伤和氧化mtDNA释放的主要应激源之一。细胞自噬，特别是清除受损线粒体的线粒体自噬，对于抑制这一过程和防止过度NLRP3激活至关重要。当自噬受损时，受损线粒体积累，氧化mtDNA持续释放，导致持续的NLRP3炎性小体激活。
3.2.2 内质网应激途径
内质网（ER）应激是NLRP3炎性小体激活的另一个重要途径。在动脉粥样硬化进展过程中，巨噬细胞中oxLDL的积累可触发未折叠蛋白反应（UPR），其中IRE1α信号通路促进TXNIP上调。TXNIP随后直接与NLRP3结合，导致炎性小体激活和程序性细胞死亡。与此一致的是，使用化学伴侣减轻巨噬细胞ER应激可抑制NLRP3激活并在实验模型中减轻动脉粥样硬化病变。
3.3 GSDMD介导的焦亡执行
NLRP3炎性小体激活后，由NLRP3、ASC和pro-caspase-1组成的多蛋白复合物组装，促进caspase-1自剪切和激活。活化的caspase-1执行双重功能：它切割无活性的pro-IL-1β和pro-IL-18前体，将其转化为成熟的炎症细胞因子；它还切割GSDMD，通过释放自抑制性的气素蛋白D C端片段（GSDMD-CT）来产生成孔的GSDMD-NT。释放的GSDMD-NT转位至质膜，结合膜磷脂并寡聚化形成内径约10–20 nm的跨膜孔道。这些膜孔具有双重病理作用：它们允许炎症细胞因子（如IL-1β和IL-18）释放到细胞外环境；它们还引起渗透失衡、细胞肿胀，最终导致焦亡性细胞死亡。
3.3.1 焦亡释放因子的病理作用
IL-1β作为焦亡期间释放的关键炎症介质，促进内皮活化、单核细胞招募和血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，是动脉粥样硬化进展的核心驱动因子。临床研究表明，升高的IL-18水平是稳定性和不稳定型心绞痛患者心血管死亡的强预测因子。
3.3.2 动脉粥样硬化中的GSDMD表达
与正常动脉相比，人类动脉粥样硬化斑块表现出显著升高的GSDMD表达，在晚期病变中尤其高，表明焦亡在斑块进展和不稳定中发挥重要作用。这一发现为靶向GSDMD的治疗策略提供了理论基础。
3.4 非经典焦亡途径
除了NLRP3-caspase-1经典焦亡途径外，非经典焦亡途径也在动脉粥样硬化中被激活。
3.4.1 LPS-caspase-4/5/11途径
非经典焦亡的机制基础是，来源于肠道微生物群或其他来源的细胞内脂多糖（LPS）可以直接结合并激活caspase-4/5（在人类中）或caspase-11（在小鼠中）。这些激活的caspases可以不依赖于经典炎性小体复合物直接切割GSDMD，诱导焦亡。在动脉粥样硬化微环境中，oxLDL等因素可能通过破坏细胞膜稳定性或增加内吞作用来促进LPS进入胞质，可能触发这种非经典途径。该途径在患有代谢综合征的患者中可能尤其相关，因为肠屏障功能障碍增加了循环LPS水平，为非经典焦亡途径激活提供了病理基础。
3.4.2 TAK1抑制-caspase-8途径
此外，当关键炎症信号激酶TAK1被抑制时，会启动一条不依赖于经典炎性小体的caspase-8介导的GSDMD切割途径，导致细胞死亡。这一替代途径的存在表明焦亡的调控网络比最初认为的更为复杂，为动脉粥样硬化中焦亡的激活机制提供了新的视角。
4. 铁死亡与焦亡的交互作用
4.1 共同的上游信号
氧化应激是连接铁死亡和焦亡的关键枢纽。ROS在此背景下扮演双重角色：ROS可以诱导硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的表达和激活，TXNIP随后结合并激活NLRP3炎性小体，启动caspase-1/GSDMD依赖的经典焦亡途径。更关键的是，ROS触发的膜磷脂过氧化不仅是铁死亡的执行基础，还会产生特定的LPO产物，这些产物可以直接修饰并激活焦亡执行蛋白GSDMD，导致焦亡。在动脉粥样硬化的oxLDL刺激背景下，这些双重的ROS驱动机制可能同时或协同作用，加剧血管细胞死亡和炎症。在动脉粥样硬化中，oxLDL刺激可导致血管细胞线粒体功能障碍。这一过程可能同时驱动铁死亡和焦亡，形成协同的死亡-炎症轴：受损的线粒体经历如心磷脂氧化等LPO事件，这是铁死亡的核心执行事件；同时，受损线粒体释放氧化线粒体DNA（mtDNA），这是NLRP3炎性小体的强效激活剂。因此，oxLDL诱导的线粒体损伤可能通过共同的上游事件（线粒体功能障碍）分化到不同的下游途径（LPO vs. mtDNA释放），从而同时或协同地加剧血管细胞的脂毒性死亡（铁死亡）和炎症性死亡（焦亡），共同促进斑块不稳定。胆固醇结晶可诱导溶酶体破裂，激活NLRP3炎性小体，这是动脉粥样硬化发展的关键机制。溶酶体损伤后释放的组织蛋白酶B是NLRP3激活的重要介质。在动脉粥样硬化背景下，胆固醇结晶诱导的溶酶体破裂可能释放游离铁。研究已证实溶酶体是铁死亡所需游离铁的重要来源，这表明溶酶体损伤可能同时触发焦亡和铁死亡，进一步表明胆固醇结晶可能诱导这两种形式的细胞死亡。
4.2 GSDMD促进LPO
当气素家族蛋白（特别是GSDMD）激活时，GSDMD-NT寡聚化在质膜上形成孔道，启动焦亡。这一过程导致细胞内小分子（包括离子和GSH）的丢失。GSH耗竭损害GPX4活性，削弱细胞清除脂质过氧化物的能力，从而驱动铁死亡发生。此外，气素家族的另一成员GSDME被激活后，其N端片段可以靶向线粒体膜形成孔道，导致线粒体功能障碍、ROS爆发并促进LPO，从而放大细胞死亡信号。另有研究表明GSDMD孔道促进铁流入，进一步促进铁死亡过程。这种整合作用使GSDMD成为炎症条件下铁死亡的分子放大器。使用双硫仑（disulfiram）进行药理学抑制GSDMD可同时减少oxLDL处理的巨噬细胞中的IL-1β释放和LPO。这些发现揭示了不同程序性细胞死亡模式之间深刻的机制交叉点，为相关疾病提供了新的潜在治疗靶点。
4.3 铁死亡产物激活NLRP3
铁死亡通过释放免疫刺激性DAMPs来放大焦亡。DAMPs可以诱导炎性小体组分如NLRP3的表达。从受损线粒体释放的氧化心磷脂与NLRP3结合并促进炎性小体组装。铁死亡是一种铁依赖性、LPO驱动的细胞死亡形式。研究表明，铁死亡过程中产生的脂质过氧化物及其代谢物（如4-羟基壬烯醛，4-HNE）和氧化磷脂可作为DAMPs，激活NLRP3炎性小体。此外，铁死亡期间释放的游离铁促进ROS产生，进一步增强NLRP3组装和激活，导致IL-1β和IL-18的成熟和分泌，从而放大炎症反应。
4.4 细胞因子介导的铁死亡敏化
铁死亡释放氧化磷脂/脂质过氧化物和铁离子，诱导线粒体ROS并促进NLRP3组装，激活caspase-1使IL-1β/IL-18成熟，驱动焦亡性炎症放大。
4.5 铁死亡和焦亡对动脉粥样硬化中固有免疫系统的影响
铁死亡和焦亡对固有免疫系统产生显著的副作用，从而加剧动脉粥样硬化炎症。铁死亡细胞释放各种DAMPs，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP和氧化磷脂，这些DAMPs激活巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞上的模式识别受体（如TLRs和RAGE），放大斑块内的无菌性炎症。这些DAMPs驱动巨噬细胞向促炎的M1表型极化，导致过量产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6和IL-1β。此外，铁死亡细胞释放的不稳定铁被周围巨噬细胞摄取，增加其铁负荷并使其更易发生铁死亡，从而建立固有免疫细胞死亡和炎症的自我强化循环。同样，oxLDL诱导的焦亡导致气素蛋白D孔道的形成，允许DAMPs和强效促炎细胞因子IL-1β和IL-18不受控制地释放。这些分泌的介质激活邻近巨噬细胞并促进其向促动脉粥样硬化的M1表型极化，放大局部血管炎症。此外，焦亡期间释放的IL-1β和其他趋化因子将循环中的中性粒细胞招募到斑块中，在那里它们可能发生NETosis，释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），NETs通过Toll样受体进一步激活巨噬细胞和内皮细胞。重要的是，NETs本身可以触发巨噬细胞中的NLRP3炎性小体激活，建立一个延续焦亡并维持固有免疫激活的正反馈循环。总之，这些副作用表明，铁死亡和焦亡不仅仅是细胞死亡模式，还是强大的免疫刺激事件，维持并放大动脉粥样硬化中固有免疫驱动的慢性炎症。
5. 治疗意义
上述针对铁死亡、焦亡或其交互作用的治疗策略总结于表1。该概述强调了每种方法的多样化作用机制、当前开发阶段和支持性关键证据，为未来的研究和临床转化提供了全面参考。
表1列出了针对不同靶点（铁死亡、NLRP3炎性小体、GSDMD以及多靶点）的干预措施。对于每种干预措施，都提供了其作用机制、当前开发阶段以及代表性发现和参考文献。CAD：冠状动脉疾病；GSDMD：气素蛋白D；IL-1β：白细胞介素-1β；MACE：主要不良心血管事件；NLRP3：NLR家族含热蛋白结构域蛋白3；FSP1：铁死亡抑制蛋白1；VDAC：电压依赖性阴离子通道；LOXs：脂氧合酶；CoQ10：辅酶Q10。
5.1 靶向铁死亡
铁死亡抑制剂通过抑制LPO或增强抗氧化防御系统发挥作用。迄今为止，几种特征明确的铁死亡抑制剂已显示出对铁死亡相关心血管疾病（CVD）的保护作用，研究最深入的是自由基清除抗氧化剂（RTA）。临床前模型表明，亲脂性自由基捕获抗氧化剂Fer-1和Liprostatin-1通过有效抑制LPO级联反应，显著减少ApoE
-/-小鼠的斑块面积和坏死核心大小；通过恢复GPX4含量，可以减轻小鼠心肌的缺血/再灌注损伤。各种铁调节疗法的出现突显了维持心血管系统铁稳态的重要性。然而，许多基于铁的疗法，如静脉注射铁补充剂，可能产生不良反应，未来的研究需要确定真正能从治疗中获益的铁缺乏（ID）患者群体。此外，增强内源性抗氧化防御是另一个重要方向：硒补充通过确保GPX4的合成和活性在细胞模型中预防铁死亡；维生素E作为一种经典的亲脂性抗氧化剂，不仅能够清除氧自由基，还可以通过竞争性结合和抑制脂氧合酶来预防铁死亡。辅酶Q10是一种有希望的补充剂，用于预防心血管疾病和治疗心力衰竭患者。总之，针对铁死亡不同节点（铁代谢、抗氧化防御、LPO捕获）的干预措施构成了动脉粥样硬化预防和治疗的多层次药理学框架，尽管临床转化仍需要更多证据。
5.2 靶向焦亡
在动脉粥样硬化的炎症过程中，靶向焦亡的上游关键节点——NLRP3炎性小体——已成为一种有效的干预策略。临床前研究已证实，选择性NLRP3抑制剂MCC950在小鼠模型中显著抑制斑块进展并改善稳定性。该靶点的转化潜力巨大，多种抑制剂已进入炎症疾病的临床开发阶段。最具临床影响力的突破来自经典抗炎药物秋水仙碱，其通过抑制NLRP3组装发挥作用。大规模临床试验一致表明，低剂量秋水仙碱可将心肌梗死后或患有慢性冠状动脉疾病患者的主要不良心血管事件风险降低23-31%。基于这一高级别证据，最新的国际指南已推荐其用于动脉粥样硬化性心血管疾病的二级预防。同时，靶向焦亡末端执行步骤（如GSDMD成孔）的新型抑制剂的发现（包括磺胺抑制剂），为精确抑制炎症性细胞死亡提供了新的方向。
5.3 双靶向策略
动脉粥样硬化中铁死亡与焦亡之间的复杂相互作用表明，联合靶向可能产生协同效益。GSDMD是焦亡的关键执行蛋白，在形成孔道后可导致线粒体膜通透性改变，可能加剧线粒体功能障碍和氧化应激，从而可能加重铁死亡。这提供了一个共同的干预节点：抑制GSDMD不仅阻断焦亡，还可能通过衍生的线粒体保护间接对抗铁死亡。双硫仑，首个被鉴定的GSDMD小分子抑制剂，通过共价修饰阻断其孔道形成，为靶向该节点提供了工具药物。另一方面，线粒体本身是调节铁死亡的核心细胞器，其功能障碍是铁死亡的中心特征。因此，保护线粒体的疗法有望同时减轻这两种形式的细胞死亡。此外，一些现有药物已证明具有多通路益处：他汀类药物除降脂作用外，其临床抗炎作用部分归因于抑制NLRP3炎性小体激活，这可能同时减轻焦亡的启动。总之，未来的治疗策略可以关注于开发同时靶向铁死亡和焦亡关键节点的组合疗法，以实现对动脉粥样硬化更全面的干预。
6. 结论与展望
oxLDL诱导的铁死亡和焦亡是驱动动脉粥样硬化炎症和斑块不稳定的相互关联的细胞死亡机制。双向交互作用的发现——GSDMD促进LPO和铁死亡性DAMPs激活NLRP3——揭示了一个先前未被认识的正反馈循环，它放大了血管炎症。这一整合视角为理解动脉粥样硬化的持续性炎症成分提供了机制框架，并确定了多个治疗靶点。有几个问题值得未来研究。应应用单细胞技术绘制不同疾病阶段和斑块区域中铁死亡和焦亡的时空动态图。开发反映铁死亡-焦亡轴激活的可靠生物标志物将有助于患者的分层治疗。评估双靶向策略的临床试验将有助于确定联合通路抑制是否提供更优疗效。长期细胞死亡途径抑制导致的免疫抑制潜在风险在慢性心血管疾病背景下需要仔细评估。铁死亡-焦亡轴代表了解决动脉粥样硬化性心血管疾病中残余炎症风险的一个有希望的治疗前沿。将这些机制见解转化为临床应用，有望减轻当前治疗方法下仍然存在的巨大疾病负担。
