综述：PD-1/PD-L1抑制剂耐药性的文献计量学分析

《Frontiers in Immunology》：A bibliometric analysis of resistance to PD-1/PD-L1 inhibitors

　　

背景：程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂通过抑制肿瘤免疫逃逸，已经重塑了癌症治疗格局。然而，随着药物耐药的出现，其临床应用受到限制。大量研究已探索耐药机制及其应对方法，但针对该领域的明确文献计量学分析仍然缺乏。

方法：研究人员系统检索了Web of Science Core Collection数据库与Scopus数据库中的文献。时间范围为2006年1月1日至2025年11月29日。采用文献计量学工具进行了综合分析。此外，对纳入研究进行了二次筛选，并依据其实验模型进行分类与分析。

结果：对2,122项研究的文献计量学分析显示，2006年至2025年间，PD-1/PD-L1抑制剂耐药研究显著增加。中国在发文量方面居首，美国位列第二，但具有更多国际合作。Memorial Sloan Kettering Cancer Center等机构处于该研究前沿。Journal of Clinical Oncology和Stephen L. Topalian分别是该领域最具影响力的期刊和作者。关键词与参考文献分析识别出若干前瞻性热点，包括“肿瘤微环境”“联合策略”和“生物标志物”。关于PD-1/PD-L1抑制剂耐药的研究主要基于观察性队列研究。

结论：本研究考察了PD-1/PD-L1耐药的学术背景与研究热点。未来，肿瘤微环境将被进一步探索，以揭示新的耐药机制并识别用于患者分层的预测性生物标志物，同时将采用联合治疗策略以克服治疗耐药。仍需更多随机对照试验（RCTs）及患者来源类器官系统研究，以加速临床转化。本研究通过揭示未来趋势，将为推动该领域发展的学者提供关键参考。

1 Introduction

本文围绕PD-1/PD-L1抑制剂耐药研究开展系统性文献计量学分析。引言首先从全球癌症疾病负担切入，指出癌症仍是全球死亡的主要原因之一，且发病率在过去数十年持续上升，凸显精准、高效治疗策略的迫切需求。在现有外科、化疗和放疗基础上，免疫治疗已逐渐成为肿瘤治疗的重要组成部分，其中免疫检查点抑制剂，尤其是靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）的治疗，在多种恶性肿瘤中取得了显著疗效。

作者进一步阐述了PD-1/PD-L1信号轴的生物学基础：PD-1作为活化T细胞表面的关键共抑制受体，与PD-L1结合后，可招募含Src同源区2的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP-2）至T细胞受体（TCR）及CD28信号复合体附近，导致关键信号分子去磷酸化，抑制T细胞活化及细胞毒功能，最终造成活化T细胞功能衰竭。该通路本是机体维持免疫稳态、避免自身免疫的重要机制，但肿瘤细胞可利用PD-L1表达实现免疫逃逸，因此PD-1/PD-L1抑制剂得以通过阻断这一过程抑制肿瘤进展。

在临床层面，自2014年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个PD-1抗体药物nivolumab以来，PD-1/PD-L1单克隆抗体在非小细胞肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤等疾病中被迅速应用。然而，原发性耐药与获得性耐药已成为限制其疗效扩展的核心障碍。既往研究虽已对耐药机制及应对策略进行总结，但仍缺乏从知识结构、研究热点演化及未来方向层面进行系统整合的研究。基于此，作者提出采用文献计量学（bibliometric analysis）方法，对2006—2025年PD-1/PD-L1抑制剂耐药研究进行定量综合与可视化绘图，以揭示全球发文趋势、国家与机构贡献、作者和期刊影响力，以及该领域的热点演变与潜在突破方向。

2 Methods

方法部分主要包括数据来源、文献筛选、分析工具及实验模型分类策略四个层面。研究人员从Web of Science Core Collection与Scopus数据库检索文献，时间范围设定为2006年1月1日至2025年11月29日，限定纳入英文文献，文献类型仅包括Article和Review。初筛后获得WoSCC文献1,687篇、Scopus文献1,837篇，随后利用Python工具合并并去重，在去重中优先保留WoSCC记录，以维持书目信息完整性，最终保留2,122篇文献进入文献计量学分析。

在完成文献计量数据集构建后，作者又进行了二次纳入评估，用于实验模型分类分析。此阶段仅保留报告原始实验数据的研究，排除综述、Meta分析、纯计算机模拟研究以及纯生物信息学或基因组学研究。最终共有1,466项原始研究进入模型分类数据集。整个筛选和合并过程由两位研究人员独立完成，并通过讨论达成一致。研究同时参照PRISMA 2020流程，以保证文献识别、筛选、资格评估和数据集构建的透明性。

数据分析方面，文章综合使用了Python 3.14、Microsoft Excel 2021、Tableau Desktop、Scimago Graphica、VOSviewer、CiteSpace及R包Bibliometrix等工具。Excel用于发文趋势绘图，Tableau与Scimago Graphica用于国家地理分布及国际合作可视化，CiteSpace用于国家引文网络、关键词时间线及突现词分析，VOSviewer用于机构、期刊、作者合作与共被引网络绘制，Bibliometrix则提供统计分析支持。这些工具共同构成了对PD-1/PD-L1抑制剂耐药研究知识结构进行多维描绘的方法体系。

在实验模型分类中，研究以“单篇研究”为分析单位，并依据主要证据来源将研究划分为人类临床样本、小鼠模型、体外研究、其他动物模型和类器官研究。若同一研究使用多种模型，则按照预设分层规则，优先依据研究目标、核心结论来源或临床转化相关性确定主要模型类别。研究者还报告了评审一致性，采用百分比一致率和Cohen’s kappa评估分类可靠性。

3 Results

结果显示，2006年至2025年间共纳入2,122篇与PD-1/PD-L1抑制剂耐药相关文献，全球发文量呈持续增长趋势，累积发文数逐年上升，提示该领域受到越来越广泛关注。年发文量增长过程中，2014年与2019年出现两个明显上升节点，作者认为这与PD-1抑制剂临床审批和市场化推广在时间上具有一定对应关系，但并不直接构成因果推断。整体复合年增长率达到30.81%，表明该领域发展势头强劲。

在国家分布与合作方面，共有79个国家参与相关研究。中国发文量位居首位，美国居第二，日本、意大利、德国和法国等国也有一定贡献。合作网络分析表明，中国与美国是该领域的核心国家，其中美国在多国合作论文数量方面占据优势，显示其在国际合作中具有更强枢纽作用。作者据此指出，该领域的科学资源与医学资源在全球分布不均，未来仍需进一步加强跨国合作。

在机构层面，共有1,580家机构参与研究。高产机构包括郑州大学、复旦大学、得克萨斯大学MD Anderson癌症中心和中山大学等，而Memorial Sloan Kettering Cancer Center、MD Anderson癌症中心及Dana-Farber Cancer Institute在被引频次方面更具影响力，提示其在该领域兼具研究深度与学术中心性。机构合作目前仍以国内合作为主，国际机构间协同程度相对有限。

期刊分析显示，相关研究分布于622种期刊。Frontiers in Immunology、Frontiers in Oncology、Journal for Immunotherapy of Cancer、Cancers和Clinical Cancer Research等期刊具有较高发文量；从被引表现看，Journal of Clinical Oncology、The New England Journal of Medicine、Clinical Cancer Research、Lancet Oncology和Annals of Oncology位居前列，且均处于JCR Q1分区，表明该领域研究成果主要发表在高影响力肿瘤学与医学期刊中。

作者与共被引作者分析共纳入13,878位研究者。高产作者中，Neeraj Agarwal位居首位，其研究主要聚焦于尿路上皮癌中通过联合方案克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药。共被引分析则显示Stephen L. Topalian、Antoni Ribas和Padmanee Sharma等学者在知识网络中具有显著中心性，尤其Stephen L. Topalian被认为是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂临床应用的重要开拓者。

参考文献分析共涉及60,081条引文。高被引研究反映了该领域的关键知识基础，包括PD-1/PD-L1通路在T细胞耗竭、肿瘤免疫逃逸及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）介导免疫抑制中的作用。突现引文分析进一步揭示，近年的研究热点主要集中于联合治疗策略，尤其是LAG-3抑制剂与PD-1抑制剂联用，以及更具个体化特征的组合免疫治疗模式。

关键词分析识别出9,603个关键词。高频词包括“immunotherapy”“pembrolizumab”“nivolumab”“PD-1”“PD-L1”“chemotherapy”等，显示研究焦点集中于免疫治疗药物、耐药机制及联合治疗。关键词突现结果提示，近两年“solid tumor”“hepatocellular carcinoma”“radiotherapy”“mechanism”“tislelizumab”等主题受到更多关注。时间线分析进一步表明，“combination strategies”为最大主题簇，提示联合治疗始终是克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药的核心方向；“myeloid-derived suppressor cell”簇则显示研究视角已从单纯肿瘤细胞层面转向更广义的肿瘤微环境（TME）及免疫抑制网络。

在基于实验模型的研究分类中，1,466项原始研究中，人类临床样本研究占绝对多数，为1,198篇，占81.7%；其后为小鼠模型197篇、体外研究66篇、其他动物模型3篇、类器官研究仅2篇。人类临床样本研究内部又以回顾性研究为主，前瞻性研究、病例系列和随机对照试验（RCTs）比例较低。该结果提示现有证据体系明显偏重观察性研究，而高质量干预性证据及中间转化模型相对不足。

4 Discussion

讨论部分首先概括了全球学术贡献格局。作者认为，中国在发文量上的领先地位可能与其庞大人口基数、较重癌症负担以及“健康中国2030”等国家政策推动有关；而美国则在研究产出质量、药物审批先发优势及国际合作网络方面表现突出。美国较早推动以微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）和高肿瘤突变负荷（TMB-H）等生物标志物为导向的肿瘤无关型免疫治疗模式，对精准治疗发展具有标志性意义。与此同时，欧洲、日本和澳大利亚等国家亦构成了该领域的重要国际支撑力量。

在研究热点与未来趋势方面，文章归纳出四大主题。第一，PD-1/PD-L1抑制剂耐药机制并非仅由肿瘤细胞内在适应性决定，更深受肿瘤微环境影响。抗原递呈缺陷、干扰素信号障碍、T细胞功能衰竭，以及调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞浸润，均可通过分泌转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）等介质削弱治疗反应。此外，糖酵解和色氨酸代谢增强、犬尿氨酸和腺苷积累，以及肿瘤内异质性，也共同塑造耐药表型。文章还总结了不同瘤种中的特异机制，如非小细胞肺癌中的KRAS-G12D相关免疫排斥、小细胞肺癌中的谱系可塑性、黑色素瘤中的冷肿瘤状态、肾透明细胞癌中的SPP1⁺ TAMs及VSIG4相关免疫抑制、尿路上皮癌中的GDF-15介导T细胞浸润受阻、结直肠癌中MSS肿瘤低免疫原性，以及经典霍奇金淋巴瘤中T细胞耗竭等。

第二，联合治疗是克服耐药的核心策略。文章指出，单药PD-1/PD-L1抑制往往受限于原发性或获得性耐药，因此化疗、放疗、抗血管生成治疗及其他免疫检查点抑制剂联合应用已成为临床转化最活跃的方向。文中列举了不同瘤种中的代表性进展，如小细胞肺癌中的抗血管生成药物联合PD-L1抑制剂及化疗方案、DLL3双特异性T细胞连接器方案，非小细胞肺癌中的MEK抑制剂及代谢调节策略，黑色素瘤中的CD40激动剂和粪菌移植（FMT），MSS结直肠癌中的肠道菌群响应性纳米平台，泌尿系统肿瘤中的VAX014或savolitinib联合方案，以及经典霍奇金淋巴瘤中的表观遗传药物联合免疫治疗等。这些例证共同说明，机制驱动型联合治疗是未来提高应答率、延缓耐药的重要路径。

第三，生物标志物在耐药预测和患者筛选中的价值日益凸显。当前临床广泛采用的指标包括PD-L1表达、MSI-H、TMB-H及免疫细胞浸润特征。随着研究深入，不同肿瘤的特异性标志物不断出现，例如非小细胞肺癌中的miR-23a/27a/24-2簇、化疗后外周血淋巴细胞恢复情况，小细胞肺癌中的外泌体PD-L1，黑色素瘤中的基线肠道微生物多样性，肾透明细胞癌中的PD-1⁺ Tregs/CD8⁺ T细胞比值，尿路上皮癌中的NECTIN4，以及经典霍奇金淋巴瘤中的TIM-3和LAG-3等。作者强调，未来需要整合肿瘤分子特征、免疫微环境组成及循环因子，构建机制导向型预测模型，以支持精准分层与个体化治疗。

第四，临床转化仍受证据结构失衡和中间模型匮乏的限制。研究显示，现有证据主要来自回顾性临床观察，随机对照试验（RCTs）比例偏低；传统细胞系和小鼠模型又难以完整再现人类肿瘤免疫微环境，而类器官尤其患者来源类器官（PDO）研究严重不足，导致基础发现与临床应用之间缺乏有效桥梁。因此，未来亟需开展设计严谨的RCTs和类器官研究，以提高机制验证与药物筛选的转化效率。

4.3 Limitation

作者指出，本研究尽管纳入WoSCC与Scopus双数据库以增强结论可靠性，但在数据合并过程中仍不可避免存在信息缺失问题，尤其科学分类信息完整性不足，因此未进一步开展主题分类分析。其次，研究仅纳入英文Article和Review，可能对全面性造成一定影响。再次，文献计量学指标，尤其引文分析，受时间窗口等因素影响，不能完全替代系统综述式证据评价。因此，研究结果更适合作为该领域学术结构、热点演化及未来方向的宏观参考。

5 Conclusion

总体而言，本文从文献计量学角度系统描绘了PD-1/PD-L1抑制剂耐药研究的学术版图、知识结构、研究热点及实验模型分布。研究认为，肿瘤微环境、生物标志物和联合治疗策略是当前最核心的研究主题，而未来的关键突破方向在于深入阐明肿瘤微环境中的耐药机制、建立更可靠的患者分层标志物体系，并通过多组学与人工智能等先进方法优化联合治疗策略。与此同时，加强国际合作、提升随机对照试验质量以及发展类器官等中间转化模型，将是推动该领域从机制研究走向精准临床应用的关键步骤。