《Frontiers in Medicine》：Sepsis-associated gastrointestinal dysfunction: neuroimmune mechanisms, gut–brain axis disruption, and therapeutic potential of vagus nerve–targeted neuromodulation
脓毒症相关性胃肠功能障碍（sepsis-associated gastrointestinal dysfunction, SAGD）是危重患者的常见并发症，其特征为胃肠动力受损、喂养不耐受以及肠道屏障破坏，并与不良临床结局相关。越来越多的证据表明，SAGD源于全身炎症与神经免疫失调之间的相互作用。促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）、白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6），可促进上皮损伤，扰乱紧密连接完整性，并损害神经肌肉功能；同时，微循环障碍进一步加重组织缺氧和屏障破坏。与此同时，肠–脑轴改变及自主神经失衡削弱胃肠动力，并破坏胆碱能抗炎通路，提示SAGD应被视为一种协调性的炎症–屏障–神经免疫性疾病。当前治疗仍以支持性措施为主，尚未针对这些基础过程进行干预。作为肠–脑轴的核心组成部分，迷走神经在调节免疫应答和胃肠功能方面发挥关键作用。因此，针对迷走神经通路的神经调控策略——尤其是经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）——已受到关注，被视为影响炎症及自主神经平衡的无创性策略。尽管SAGD中的直接临床证据仍然有限，但其生物学依据支持进一步探索。
1 Introduction
文章指出，脓毒症是一种由宿主对感染反应失调所致的危及生命状态，仍是全球高发病率与高病死率的重要原因之一。在脓毒症多器官受累的背景下，脓毒症相关性胃肠功能障碍（SAGD）逐渐被认识为危重患者中常见且具有临床意义的并发症。其典型表现包括胃肠动力障碍、喂养不耐受、腹胀以及肠屏障完整性破坏，并与肠内营养启动延迟、耐受性下降、重症监护病房住院时间延长及临床结局变差相关。文中强调，SAGD不仅见于脓毒症急性期和亚急性期，而且部分患者在全身炎症缓解后，仍可能因持续低度炎症、自主神经失调、上皮损伤及肠道微生物群改变而存在长期胃肠功能异常，但其时序演变和长期临床意义仍研究不足。
作者进一步提出，SAGD并非单纯危重状态下的继发性胃肠并发症，而是由全身炎症、肠屏障功能障碍、微循环灌注异常和神经免疫失调共同塑造的复杂综合征。胃肠道位于宿主免疫与外界环境交界面，其屏障受损可导致细菌、内毒素及损伤相关分子模式进入循环，从而持续放大免疫激活和多器官功能障碍。同时，胃肠动力障碍限制肠内营养输送与吸收，加重代谢应激并削弱黏膜免疫。基于此，文章认为，现有治疗多为支持性和对症处理，尚未有效覆盖炎症、屏障损伤和神经免疫失衡等核心机制。迷走神经作为肠–脑轴中的关键神经免疫接口，可能通过调节免疫活动、胃肠动力及屏障稳态，为机制导向干预提供新路径，尤其经皮耳迷走神经刺激（taVNS）具有无创和临床可行性优势。
2 Pathophysiology of sepsis-associated gastrointestinal dysfunction
2.1 Inflammatory and neuroimmune mechanisms of gastrointestinal dysfunction
本节阐述SAGD的发生建立在全身炎症与神经免疫失调高度交织的病理基础之上。文章指出，循环中肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎性细胞因子升高，是肠损伤的重要驱动因素。这些介质可通过促进上皮损伤、细胞凋亡及屏障不稳定性而破坏上皮稳态；同时，核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）等细胞内炎症信号通路被激活后，可进一步增强细胞因子生成并维持黏膜炎症。炎症介导的氧化应激与线粒体功能障碍还会进一步削弱上皮完整性和细胞能量代谢。
除直接上皮损伤外，炎症介质还可显著影响胃肠神经肌肉功能。文中指出，细胞因子通过扰乱细胞内钙稳态及兴奋–收缩偶联，降低平滑肌收缩性，导致协调性蠕动减弱。在肠神经系统（enteric nervous system, ENS）层面，炎症信号可改变乙酰胆碱、一氧化氮和血管活性肠肽等相关通路中的神经递质释放及受体敏感性。与此同时，ENS结构与功能异常，如神经元凋亡、肠神经胶质细胞功能障碍及神经营养信号受损，会进一步削弱胃肠动力所需的神经环路整合。卡哈尔间质细胞作为肠蠕动电起搏细胞，其功能破坏也可能导致运动节律紊乱及肠道转运延迟。文章据此认为，SAGD中的胃肠功能障碍本质上反映的是炎症–神经整合失衡，而非孤立性器官病变。
2.2 Intestinal barrier dysfunction and microcirculatory impairment
本节聚焦肠屏障损伤及微循环障碍。作者指出，肠屏障在维持宿主–微生物稳态中具有基础性作用，而脓毒症诱导的屏障功能障碍是SAGD的核心特征之一。其主要表现包括上皮通透性增加、紧密连接完整性丧失以及肠上皮细胞凋亡。从分子层面看，炎症介质可降低闭合蛋白（occludin）、紧密连接蛋白（claudins）和闭锁小带蛋白-1（zonula occludens-1, ZO-1）的表达并改变其定位；肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase, MLCK）激活则促进细胞骨架收缩并增加细胞旁通透性。此外，上皮更新异常、干细胞功能受损以及上皮修复过程受阻，均会限制屏障再生。黏液层作为重要的物理与生化屏障，在脓毒症期间同样受损，表现为黏蛋白及抗菌肽分泌减少，进而削弱黏膜防御。
微循环功能障碍进一步加剧肠损伤。文章强调，脓毒症时内脏灌注下降可导致组织缺氧、线粒体功能障碍及活性氧（reactive oxygen species, ROS）过量生成，这些因素共同促进上皮损伤及炎症激活。缺血–再灌注损伤和内皮功能障碍又会形成灌注受损、氧化应激和黏膜损伤的自我强化循环。值得注意的是，即使全身血流动力学参数恢复正常，肠道微循环灌注也未必同步改善，提示整体循环与区域组织灌注之间存在解耦。屏障破坏后，细菌、内毒素及损伤相关分子模式可进入体循环，并通过Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）等模式识别受体激活固有免疫应答，从而延续炎症和器官功能障碍。尽管人体脓毒症中细菌移位的程度及其临床意义尚待进一步明确，但该机制为理解肠屏障失效与系统性疾病进展之间的联系提供了重要框架。
2.3 Gut–brain axis disruption and autonomic dysregulation
本节指出，肠–脑轴是整合神经、免疫与内分泌信号的双向通信网络，对维持胃肠道及全身稳态具有重要作用。在脓毒症状态下，这一调控系统发生显著破坏，进而推动胃肠功能障碍和免疫反应失衡。该通信网络涉及迷走神经传入与传出通路、循环炎症介质及微生物来源代谢物，而这些成分在脓毒症中均可能发生改变。
作者强调，自主神经系统失调是脓毒症的重要特征，其本质并非单一的迷走张力降低，而是交感–迷走活动的情境依赖性失衡。功能上，这种失调可导致胃肠动力受损、胃排空延迟及肠–脑信息交流中断。除外周自主神经紊乱外，中枢自主调控改变及ENS信号异常也会进一步破坏脑与胃肠道之间的协调。中枢调控环路中的神经炎症过程可能损害迷走神经输出并改变自主神经设定点。文章还指出，脓毒症相关肠道微生物群组成和功能变化，可能通过免疫、代谢及神经活性通路影响肠–脑轴，例如短链脂肪酸等微生物代谢物的变化。尽管这些机制尚未完全阐明，但其增加了SAGD病理生理的复杂性，并可能解释患者间临床表现差异。
2.4 Integrated pathophysiological framework
在整合框架中，文章将SAGD概括为炎症、屏障完整性、微循环及神经免疫调控动态相互作用的结果。全身炎症反应可导致上皮损伤和紧密连接破坏，微血管功能障碍则进一步加剧组织缺氧、氧化应激和线粒体损伤。与此同时，自主神经失衡和ENS功能受损可削弱胃肠动力及神经调节，造成更严重的功能性障碍。上述改变促进细菌移位并放大全身炎症，最终形成促发多器官功能障碍的自我强化循环。文章特别强调，这些机制并非彼此独立，而是高度互联：炎症可加重神经功能紊乱，神经免疫失衡反过来又可增强炎症信号。该综合框架凸显了肠道在脓毒症进展中既是靶器官，也是主动参与者，并为同时靶向炎症与神经免疫通路的治疗策略提供理论依据。
3 Current therapeutic strategies and limitations in sepsis-associated gastrointestinal dysfunction
3.1 Pharmacological and prokinetic approaches: symptom-oriented interventions
本节指出，现行药物治疗主要着眼于改善胃肠动力和促进肠内喂养，而非纠正SAGD的基础病理机制。甲氧氯普胺和红霉素等促动力药在喂养不耐受患者中应用广泛，可通过多巴胺受体拮抗或促胃动素受体激活促进胃排空，并短暂改善喂养耐受性。然而，在持续全身炎症和自主神经失调的脓毒症背景下，这些药物疗效不稳定且持续时间有限。其局限包括快速耐受，尤其是红霉素相关速效耐受，以及QT间期延长、心律失常和锥体外系反应等不良反应。此外，这些药物主要作用于上消化道动力，对上皮屏障破坏、微循环异常及神经免疫失衡等核心机制缺乏直接影响。新型药物如胃饥饿素受体激动剂和5-羟色胺受体调节剂虽有探索，但在脓毒症人群中的作用尚未明确。
3.2 Nutritional strategies: supportive but mechanistically limited
文章认为，早期肠内营养（early enteral nutrition, EEN）仍是危重症支持治疗基石，有助于维持肠道完整性、黏膜免疫及微生物群稳态。从机制上看，肠腔营养输送可刺激上皮更新、改善黏膜血流并促进胃肠激素与营养因子的释放。但在脓毒症并发胃肠功能障碍患者中，喂养不耐受高度常见，胃潴留量增加、呕吐、腹胀和腹泻等表现常导致喂养中断或方案调整。这些问题本质上反映了动力障碍、屏障损伤和神经免疫失衡，而营养干预本身并不能直接纠正这些上游机制。幽门后喂养虽可绕开胃排空障碍，但其优越性证据并不一致，且受技术复杂性限制。因此，营养策略应被视为维持肠稳态的重要支持措施，而非针对SAGD病理核心的机制性治疗。
3.3 Supportive and microbiota-targeted therapies: indirect modulation of gut function
本节总结液体复苏、血流动力学优化、减少镇静药与阿片类药物暴露等支持性治疗对胃肠功能的间接影响。充分的内脏灌注对维持肠完整性至关重要，但脓毒症常伴持续微循环异质性、内皮功能障碍及区域灌注不足，因此整体血流动力学恢复并不意味着肠道微循环纠正。减少镇静和阿片药物使用可能有助于改善胃肠动力，但需与镇痛镇静需求平衡。文章还讨论了微生物群靶向干预，包括益生菌、益生元、合生元及选择性消化道去污染等。这些措施试图纠正脓毒症相关肠道菌群失衡，理论上可改善屏障与免疫稳态，但现有临床证据异质性较高，且在免疫功能受损患者中存在菌血症或真菌血症等安全性顾虑。因此，这类疗法更多属于间接调节手段，尚不能直接覆盖炎症、自主神经功能障碍和神经免疫失衡等SAGD上游驱动因素。
3.4 Limitations of current therapies and the need for mechanism-based interventions
文章综合指出，尽管已有多种治疗策略，SAGD的管理仍面临显著挑战。现有干预大多偏重支持性或对症性，未能充分针对全身炎症、肠屏障损伤、微循环障碍及神经免疫失调等核心病理机制。当前治疗范式尤其忽视了自主神经系统与肠–脑轴在疾病进展中的作用，导致即便单独改善胃肠动力或营养输送，也未必能够转化为整体胃肠功能和系统结局的改善。此外，脓毒症患者在病情严重程度、干预时机、血流动力学状态和胃肠受累程度上的异质性，以及SAGD标准定义、生物标志物和临床终点的缺乏，也限制了疗效评估与研究比较。基于这些不足，作者提出亟需能够同时调节炎症与神经免疫通路的机制导向干预。
4 Emerging therapeutic strategies: neuroimmune modulation and vagus nerve–mediated regulation
4.1 Gut–brain axis disruption and vagus nerve–mediated neuroimmune regulation
本节进一步论证迷走神经在SAGD中的关键机制地位。肠–脑轴通过神经、免疫、内分泌及代谢信号维持胃肠和全身稳态，而脓毒症中的自主神经失衡，尤其急性期常见的交感优势和迷走调节异常，与疾病严重程度和不良结局相关。除心血管调控外，迷走神经还通过胆碱能抗炎通路参与炎症调节，这是一种连接中枢自主调控与外周免疫反应的神经免疫反射。通过传入与传出信号协同，迷走通路可调节系统性细胞因子反应。同时，迷走神经还通过与ENS相互作用调控胃肠动力、分泌和肠神经协调。因此，迷走信号异常不仅可导致炎症失衡，还可能造成动力障碍、胃排空延迟和屏障功能受损。作者据此认为，迷走神经功能障碍是连接炎症、神经免疫失衡与胃肠功能障碍的中心机制纽带。
4.2 Neuromodulation of the vagus nerve: mechanistic and experimental evidence
文章回顾了迷走神经调控的实验与机制证据。植入式迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）在实验模型中表现出明确抗炎效应，可减弱TNF释放、降低系统性细胞因子反应并改善脓毒症前临床模型生存率。这些结果与迷走抗炎通路激活相一致。除免疫调节外，迷走刺激还可通过影响肠神经元活动、平滑肌收缩及分泌过程调节胃肠生理，并可能改善肠屏障完整性和上皮通透性。然而，植入式VNS具有侵入性，在急性脓毒症危重患者中临床适用性有限。作者同时强调，支持迷走神经靶向神经调控的证据主要来自动物模型、炎症性疾病和功能性胃肠病研究，虽然机制依据较强，但针对SAGD的直接临床验证仍不足，解读其转化价值时必须区分“机制合理性”与“临床证实性”。
4.3 Translational potential of taVNS in sepsis-associated gastrointestinal dysfunction
本节是全文的转化重点。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）作为植入式VNS的无创替代方式，通过刺激耳郭迷走神经分支，激活投射至孤束核的传入纤维，并进一步调动中枢自主神经环路，从而同时影响传入与传出迷走通路。文章认为，从机制上看，taVNS可能作用于SAGD多个关键病理环节：其一，激活迷走抗炎通路，减弱系统性炎症；其二，增强迷走张力，帮助恢复交感–副交感平衡；其三，调节迷走–肠神经相互作用，改善胃肠动力、胃排空及ENS协调；其四，可能通过间接机制改善肠道微循环、上皮完整性和黏膜屏障功能。已有功能性胃肠病、术后肠麻痹和炎症性疾病等相关研究提示，taVNS能够影响炎症信号和胃肠功能，部分临床研究还观察到心率变异性（heart rate variability, HRV）等自主神经指标改善，提示迷走通路确有激活。
不过，作者审慎指出，SAGD患者中的直接临床证据仍非常有限，现有研究多基于非脓毒症人群，且常采用生理学或生物标志物终点，缺乏经过验证的SAGD特异性终点。因此，当前证据更适合作为提出假说的基础，而非确证治疗有效性的依据。在重症监护病房环境中，taVNS虽具有无创、可逆、便于重复实施和安全性较好的优势，但机械通气、镇静、血流动力学不稳定、刺激部位皮肤状况、心律失常和植入装置等因素均可能影响其实施与反应判读。此外，刺激部位、频率、脉宽、电流强度和持续时间等参数尚缺乏标准化，最佳干预时机、剂量–反应关系及疗程设置也未明确。作者建议未来研究将喂养耐受性、胃潴留量、达到目标肠内营养时间、肠麻痹缓解等临床终点，与炎症标志物、屏障功能指标和HRV等机制性终点相结合，以全面评估taVNS作用。
4.4 Knowledge gaps and future directions
最后，文章总结了该领域的关键知识空白与未来方向。首先，脓毒症患者在感染来源、病情严重度、血流动力学状态、镇静暴露、营养耐受和基础自主神经功能等方面高度异质，因此需建立更精细的患者筛选和分层策略，以识别最可能从神经调控中获益的人群。其次，现有研究在刺激部位、频率、强度、疗程及疾病进程中的介入时机方面差异较大，亟需系统评估剂量–反应关系并优化刺激参数。再次，目前大量研究依赖细胞因子水平、HRV、动力学指标或屏障相关生物标志物等替代终点，而SAGD特异性的临床终点仍未标准化，迷走活性和治疗响应的可靠生物标志物也需进一步验证。文章认为，只有将机制性认识、标准化方案和临床相关终点有机结合，才能推动迷走神经靶向神经调控由理论可能性走向临床应用。
5 Conclusion
结论部分指出，SAGD是一种由全身炎症、肠屏障破坏、微循环障碍和神经免疫失调共同驱动的多因素疾病，而非单纯孤立性胃肠障碍。现有治疗策略以支持和对症处理为主，尚未充分覆盖这些相互交织的病理过程。迷走神经作为肠–脑轴中的关键调节者，为连接神经与免疫反应提供了重要枢纽。针对迷走神经通路的神经调控，尤其是taVNS，具有明确的生物学合理性和较好的临床可行性，但目前证据仍以间接资料为主，缺乏SAGD特异性直接临床验证。未来需要通过设计严谨的研究，解决患者异质性、刺激参数优化和临床终点标准化等问题，以明确迷走神经靶向神经调控在SAGD管理中的真实治疗价值。
