1型糖尿病儿童青少年糖化血红蛋白水平的长期趋势

《Frontiers in Endocrinology》：Secular trends in HbA1c levels among children and adolescents with type 1 diabetes

　　

摘要：过去二十年间，1型糖尿病（T1D）的管理随着医学营养治疗、长效及速效胰岛素类似物的发展、台湾地区T1D血糖试纸纳入医保报销以及持续葡萄糖监测（CGM）的广泛应用而取得了显著进步。本研究旨在评估2000年1月1日至2023年12月31日期间，在马偕儿童医院和新竹马偕纪念医院就诊的T1D儿童与青少年的血糖控制是否有所改善，并探讨这种趋势是否因社会人口学因素而异。研究人员分析了688名于上述时间注册、包含多次糖化血红蛋白（HbA1c）测量值的T1D患者的电子病历。HbA1c水平及最佳HbA1c水平（定义为HbA1c <7.0%）的达标率被作为结局变量进行分析。主要分析方法采用为每位患者设置随机截距的线性混合效应模型（LME），以估计HbA1c的逐年趋势，并调整了每次就诊时的糖尿病病程、性别、糖尿病酮症酸中毒（DKA）状况以及诊断时的年龄组。通过似然比检验（LRT）正式检验日历年与每个亚组变量的交互项。对于HbA1c <7.0%的二元结局，应用了具有可交换相关结构的广义估计方程（GEE）方法。所有分析均使用R软件（4.3.2版本）进行。结果：在LME分析中，调整了糖尿病病程和患者特征后，研究期间HbA1c显著下降（β = ?0.037%/年，95% CI ?0.053 至 ?0.021，p < 0.001），对应23年间的总体估计降幅约为0.84%。年平均HbA1c从2000年的9.17%下降至2023年的7.99%。正式交互作用检验显示，HbA1c的改善速率在性别（LRT p = 0.002）、初诊时的DKA状态（LRT p < 0.001）以及诊断时的年龄组（LRT p < 0.001）间存在显著差异。女性患者以及初诊时无DKA的患者显示出更显著的逐年改善。诊断年龄在12-18岁的青少年始终表现出最高的HbA1c水平（β = +0.790%，与0-6岁组相比，p < 0.001），但其改善速率也最为陡峭（β = ?0.084%/年）。根据GEE分析，HbA1c测量值低于7.0%的比例呈现统计学意义上的逐年增加（OR = 1.029/年，95% CI 1.011–1.047，p = 0.002），尽管根据Kendall’s tau检验，年度达标率趋势未达到显著性（τ = 0.16，p = 0.29）。结论：在台湾两个中心，T1D儿童和青少年的HbA1c水平在过去23年间呈现显著的下降趋势，这与糖尿病技术的逐步采纳和全民健康保险（NHI）政策的演变同步。改善速率在性别、初诊时DKA状态以及诊断年龄组定义的亚组间存在显著差异。尽管总体有所改善，但12-18岁年龄组在整个随访期间始终保持着最高的HbA1c水平，而最年幼（0-6岁）组则未显示出显著的长期改善，突显了不同发育阶段持续存在的临床挑战。

1型糖尿病（T1D）与预期寿命显著缩短相关，并且是终末期肾病、视网膜病变和神经病变等严重并发症的主要病因（1）。血糖控制主要通过糖化血红蛋白（HbA1c）水平进行评估。证据表明，实现更低的HbA1c水平可以显著降低这些并发症的发生率并改善总体生存率（2, 3）。为了优化治疗结局，国际儿童青少年糖尿病协会（ISPAD）和美国糖尿病协会（ADA）建议儿童、青少年及大多数非妊娠成人的HbA1c目标为<53 mmol/mol（<7.0%）。对于某些成人，如果能在不发生显著低血糖的前提下实现，<48 mmol/mol（<6.5%）的更严格目标可能是合适的（4, 5）。相反，对于有严重低血糖频发、显著合并症或预期寿命有限的个体，则推荐较宽松的目标（4, 5）。过去二十年间，台湾地区的T1D管理发生了显著演变。全民健康保险（NHI）政策的逐步扩展——包括2010年将自我血糖监测（SMBG）试纸纳入报销、2017年将CGM纳入报销，以及自2016年起将新型长效胰岛素类似物纳入报销——连同胰岛素泵在临床上的日益普及，可能共同促成了该人群血糖结局的变化。然而，由于这些发展同时发生且并非逐一进行随机化，其在观察性研究中对HbA1c趋势的特定贡献无法被正式分离。本研究描述了随着时间推移人群层面血糖控制的趋势，同时承认这些演变的背景因素是合理的解释性贡献者。在多个高收入国家，HbA1c水平呈现下降的长期趋势已被记录。Mair等人研究了2004年至2016年苏格兰的T1D患者，报告其中位HbA1c从8.7%下降至8.4%，在儿童和青少年中观察到的降幅最为显著（6）。Haynes等人发现，在1995年至2016年间，DPV队列的年平均HbA1c从8.3%降至7.8%，WACDD队列的从9.2%降至8.3%（7）。Alissa等人报告，整个队列在2016年研究开始时的平均HbA1c为10.56%，到2019年下降了0.67%，平均值为9.89%（8）。在2013年至2022年间进行的一项研究中也观察到类似趋势，其平均HbA1c从8.2%降至7.6%（9）。文献表明，T1D女性患者的HbA1c水平始终高于男性患者，并在青春期期间表现出更明显的恶化。来自大型多国登记研究和系统性综述的证据一致表明，这种性别相关的差异在诊断时即已存在，在整个治疗过程中持续存在，并在青春期达到高峰（10-14）。此外，青少年年龄组的HbA1c水平始终高于更年幼的儿童组（6, 7）。儿童和青少年达到最佳血糖控制（HbA1c <7.0%）的平均比率在不同国家间差异很大，这反映了医疗体系、糖尿病技术可及性以及社会经济状况的多因素影响。在一项涵盖2013年至2022年的研究中，达到<7% HbA1c目标的比率显著增加，从19.0%上升至38.8%，这一趋势与糖尿病技术使用的增加相平行（9）。尽管各登记研究间存在差异，但Swediabkids（57.1%）、捷克的?ENDA（53.6%）和丹麦（48.4%）报告了最高比例的最佳血糖控制达标率，而澳大利亚（ADDN）、美国（T1DX-QI）和英国（NPDA）的登记研究报告的比例则明显较低，约为23-26%（9）。在低收入国家则观察到更低的比例（15）。在亚洲，关于T1D儿童青少年HbA1c趋势的纵向数据仍然有限，且现有证据呈现出异质性图景。Park等人分析了2010年至2019年间752名韩国T1D儿童青少年的血糖控制时间趋势，报告平均HbA1c从8.56%显著下降至8.01%，同时CGM和胰岛素泵的使用显著增加（16）。在日本，JSGIT多中心队列记录了1995年至2013年间HbA1c水平的显著下降，同时伴有严重低血糖事件的减少和使用餐时胰岛素类似物方案的比例增加（17）。来自中国东部的数据显示，2010年至2020年间，糖尿病儿童的平均HbA1c为8.1% ± 2.2%，其中流动儿童的血糖控制显著差于常住患者（18）。这些亚洲研究有一个共同发现，即存在相当大的改善空间，并凸显该地区的血糖结局受到糖尿病技术可及性和医疗政策的影响——这些背景因素与西方登记研究的环境显著不同。据研究人员所知，目前尚无针对台湾地区儿童青少年T1D的可比长期纵向HbA1c趋势分析。流行病学数据表明，台湾儿童人群的1型糖尿病（T1DM）发病率仍显著低于西方国家观察到的水平。2003年至2008年间，0-14岁儿童的发病率估计为每10万名儿童5.3例（19）。一项后续针对20岁以下人群的纵向分析显示，2001年的发病率为每10万人年6.30例，到2015年略微降至每10万人年5.02例（20）。这一流行病学特征与西方队列形成鲜明对比；值得注意的是，芬兰报告了全球最高发病率，约为每10万名儿童57例，而其他高收入国家，包括美国、加拿大和澳大利亚，报告的发病率均超过每10万例（21）。总体而言，台湾地区T1DM的发病率与亚洲人群观察到的更广泛趋势一致，其疾病负担始终低于欧洲和北美队列（22）。因此，本研究有两个主要目标：（1）描述在台湾两家马偕相关中心接受治疗的T1D儿童和青少年在23年期间（2000-2023年）HbA1c水平的长期趋势；（2）评估HbA1c的逐年趋势是否因性别、初诊时DKA状态以及诊断年龄组定义的亚组而异。这些分析使用线性混合效应建模框架进行，该框架考虑了数据的重复测量结构，并调整了糖尿病病程以及基线患者特征。研究人员回顾性收集了2000年1月1日至2023年12月31日期间，在马偕儿童医院（台北）和新竹马偕纪念医院（新竹）诊断为T1D、且诊断时年龄≤18岁的患者数据。如果患者的HbA1c测量次数少于五次（以确保足够的纵向信息）或初诊时的DKA状态数据缺失，则被排除。被排除患者与纳入患者在诊断年龄（8.9 ± 4.2 岁 vs. 8.7 ± 4.2 岁，p = 0.619）、性别分布（男性48.4% vs. 46.5%，p = 0.827）或DKA率方面无显著差异，支持了分析样本的代表性。为评估稳健性，研究人员在五个纳入阈值（≥1至≥5次就诊）下重新拟合了主要模型；结果报告于补充表1。患者被分为三个诊断时代，以反映台湾T1D管理中NHI报销环境的关键转变。时代1（2000-2007年）代表NHI尚未覆盖SMBG试纸的时期。时代2（2008-2015年）涵盖了2010年NHI开始报销SMBG试纸（每月120片）之后的时期，这极大地增强了监测可及性。时代3（2016-2023年）对应于NHI首次覆盖CGM（自2017年3月起）以及新型长效胰岛素类似物——包括胰岛素甘精U300（2016年）和德谷胰岛素（2017年）——在NHI报销下可用的时期。HbA1c的测量值均采用各种临床方法测定，所有方法均标准化至糖尿病控制与并发症试验（DCCT）所采用的检测方法，并以百分比单位记录。在23年的观察期内，两家机构使用的主要HbA1c检测平台保持一致（基于高效液相色谱法的离子交换色谱法），并定期根据NGSP/IFCC标准进行校准；未发现系统性的实验室漂移。根据美国糖尿病协会（ADA）指南，对于≤18岁个体，最佳血糖控制定义为HbA1c水平<7.0%（5）。为每位患者记录的临床变量包括T1D诊断时的年龄、性别、T1D诊断日期、出生日期以及初诊时是否存在DKA。每次HbA1c测量就诊时的糖尿病病程计算为从诊断日期到就诊日期的时间，单位为年。每次就诊的日历年份从就诊日期中提取。此外，研究人员还收集了2020年至2023年CGM的采纳情况数据，以及2018年至2023年使用长效胰岛素类似物的患者比例。T1D的诊断基于ADA制定的标准（23），并存在一种或多种以下自身免疫标志物：胰岛细胞自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）、胰岛素瘤相关蛋白2抗体（IA2A）、锌转运体8抗体（ZnT8A）或胰岛素（24, 25）。对于无β细胞自身免疫证据的患者，基于随机血清C肽<0.7 mmol/l（2.1 ng/ml）或胰高血糖素刺激试验后6分钟C肽<1.1 mmol/l（3.3 ng/ml）进行诊断（26）。DKA定义为葡萄糖≥200 mg/dL，pH≤7.3或HCO₃≤15 mmHg，且血清或尿液酮体阳性（27）。所有统计分析均使用R软件（版本4.3.2；R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行，双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。主要分析采用线性混合效应模型（LME）作为主要分析方法，以表征HbA1c的长期趋势并考虑数据的重复测量结构。每位患者贡献一个随机截距，允许患者间基线HbA1c水平存在异质性。固定效应包括：日历年（连续，中心化于2011年）、每次就诊时的糖尿病病程（时变，以年为单位）、性别、初诊时的DKA状态以及诊断年龄组（0-6岁、6-12岁或12-18岁）。日历年和糖尿病病程作为独立的时间相关预测变量纳入，以区分长期趋势与患者内疾病进展效应。参数估计采用限制性最大似然法（REML）。报告了方差分量（患者间方差τ2、残差方差σ2和组内相关系数[ICC]）以及带有95%置信区间的固定效应估计值。为评估HbA1c的逐年趋势是否因亚组而异，正式检验了日历年与每个亚组变量（性别、DKA状态、诊断年龄组）之间的交互项，使用似然比检验（LRT），并在最大似然下（REML = FALSE）重新拟合模型。显著的交互作用表明HbA1c随时间的变化速率在亚组间存在超出偶然性的差异。此外，在每个亚组内还拟合了分层LME模型，以估计特定亚组的日历年斜率及置信区间。使用广义估计方程（GEE）分析HbA1c测量值低于7.0%的比例，采用二项式族和可交换工作相关结构。结果以比值比（OR）及其95%置信区间表示。此外，应用Kendall’s tau秩相关分析基于年度汇总比例评估年度达标率趋势。计算了HbA1c的年度均值和中位数，并使用叠加均值趋势线的箱线图进行可视化。采用Jonckheere–Terpstra趋势检验作为非参数补充评估，用于分析日历年份间年度汇总均值的有序差异。由于HbA1c测量次数少于五次而被排除的患者，与纳入患者在关键基线特征上使用独立样本t检验和卡方检验进行了比较。研究对象：在2000年1月1日至2023年12月31日期间，最初确定了786名年龄≤18岁的T1D患者。在排除91名HbA1c测量次数少于五次的患者和7名DKA数据缺失的患者后，最终的分析队列包含688名患者，贡献了23,809次HbA1c测量（图1）。每位患者的测量次数中位数为30次（IQR 16–51），反映了随访的长期性。被排除患者与纳入患者在诊断年龄、性别或DKA状态方面无显著差异（所有p > 0.6），支持了分析样本的有效性。在纳入阈值（≥1至≥5次就诊）下的敏感性分析证实，主要日历年估计值在所有≥2次就诊的阈值下一致且具有统计学意义（β范围：?0.026 至 ?0.037%/年；所有p ≤ 0.001；补充表1）。图1 患者入组流程图。在最初确定的786名T1D患者中，91人因HbA1c测量次数少于五次被排除，7人因DKA数据缺失被排除，最终分析队列包含688名患者，共23,809次测量值。队列被分为三个诊断时代：时代1（2000-2007年）186名患者，时代2（2008-2015年）257名患者，时代3（2016-2023年）245名患者。各时代间在性别分布（p = 0.386）、诊断年龄组（p = 0.163）或初诊DKA率（p = 0.235）方面无显著差异。时代1的平均诊断年龄（7.9 ± 4.0岁）略小于时代2和3（8.8-8.9 ± 4.3-4.4岁；p = 0.041）。由于设计原因，早期时代的随访时间更长（时代1：13.9 ± 5.5年；时代3：4.2 ± 2.1年；p < 0.001）。各时代间的首次HbA1c均值无显著差异（11.4-11.8%；p = 0.438），表明诊断时血糖状况具有可比性（表1）。表1 临床特征（按诊断时代分层）：2000-2007年（N = 186）、2008-2015年（N = 257）、2016-2023年（N = 245）。包括诊断年龄组、性别、诊断时DKA状态、诊断年龄、随访时长、每位患者的HbA1c测量次数、首次HbA1c水平。P值来自卡方检验（分类变量）或单因素方差分析（连续变量）。SMBG，自我血糖监测；CGM，持续葡萄糖监测。主要LME分析的HbA1c长期趋势：在主要LME分析中，调整每次就诊时的糖尿病病程、性别、DKA状态和年龄组后，研究期间HbA1c显著下降（β = ?0.037%/年，95% CI ?0.053 至 ?0.021，p < 0.001；表2）。这对应于在23年观察期内约0.84%的调整后估计降幅。年平均HbA1c从2000年的9.17%下降至2023年的7.99%（图2）。患者间方差为τ2 = 1.826，残差方差σ2 = 1.929，组内相关系数（ICC）为0.486，证实了随机截距结构的适用性。表2 线性混合效应模型：固定效应和随机效应。包括日历年（每年，中心化于2011年）、就诊时糖尿病病程（每年）、男性（相对于女性）、初诊DKA（相对于无DKA）、6-12岁诊断年龄组（相对于0-6岁）、12-18岁诊断年龄组（相对于0-6岁）的回归系数（β）、标准误（SE）、z值和p值。日历年中心化于2011年（研究期中点）。糖尿病病程作为连续变量（均值中心化）纳入。诊断年龄组作为分类变量纳入（参考类别：0-6岁诊断）。其他变量的参考类别：女性，初诊无DKA。*** p < 0.001。结局变量：HbA1c（%）。N = 23,809次观测；N = 688名患者。模型：每位患者随机截距；REML估计。图2 2000-2023年1型糖尿病儿童青少年HbA1c水平的年度分布。箱线图显示每年中位数（水平线）、四分位距（箱体）和1.5×IQR须线。带圆圈的红线表示年度平均HbA1c。平均HbA1c从2000年的9.17%下降至2023年的7.99%（LME: β = ?0.037%/年，95% CI ?0.053 至 ?0.021，p < 0.001）。与先前文献一致，诊断时12-18岁年龄组与0-6岁组相比，与显著更高的HbA1c水平独立相关（β = +0.790%，95% CI 0.507–1.074，p < 0.001）。关于次要预测因素，诊断时6-12岁年龄组（β = +0.241%，p = 0.054）和初诊时存在DKA（β = +0.207%，p = 0.056）均显示出与更高平均HbA1c水平的临界关联，尽管这些未达到正式的统计学显著性。正式的交互作用检验显示，HbA1c的逐年趋势在所有三个亚组变量中均存在显著差异（表3；图3A–C）。表3 亚组特异性日历年斜率及正式交互作用检验。显示女性或无DKA或0-6岁组的β/年（95% CI），以及男性或DKA或其他组的β/年（95% CI）。LRT χ2 (df) 和交互作用p值。交互作用p值检验日历年斜率是否在亚组间存在显著差异。图3 (A) 按性别划分的年平均HbA1c（2000-2023年）。线代表女性（红色）和男性（蓝色）患者的年平均HbA1c。阴影带代表±1标准误（SEM）。日历年×性别交互作用具有统计学意义（LRT χ2(1) = 9.56, p = 0.002），表明女性改善更快（β = ?0.048%/年）than 男性（β = ?0.023%/年）。 (B) 按初诊时DKA状态划分的年平均HbA1c（2000–2023年）。线代表初诊时无DKA（绿色）和有DKA（橙色）患者的年平均HbA1c。日历年×DKA交互作用具有统计学意义（LRT χ2(1) = 16.40, p < 0.001）。无DKA患者改善更快（β = ?0.052%/年）than 有DKA患者（β = ?0.026%/年）。 (C) 按诊断年龄组划分的年平均HbA1c（2000–2023年）。线代表0-6岁（紫色）、6-12岁（青色）和12-18岁（红色）诊断患者的年平均HbA1c。日历年×年龄组交互作用高度显著（LRT χ2(2) = 120.55, p < 0.001）。12-18岁组改善最陡峭（β = ?0.084%/年），6-12岁组改善中等（β = ?0.039%/年），0-6岁组无显著逐年趋势（β = ?0.002%/年, p = 0.848）。性别：日历年×性别交互作用的LRT具有统计学意义（χ2(1) = 9.56, p = 0.002）。在分层分析中，女性患者显示出更显著的逐年改善（β = ?0.048%/年, 95% CI ?0.069 至 ?0.027, p < 0.001），而男性患者改善不显著（β = ?0.023%/年, 95% CI ?0.047 至 +0.001, p = 0.056）。这一发现表明，在23年期间，女性的血糖控制改善速度快于男性。DKA状态：日历年×DKA交互作用的LRT同样显著（χ2(1) = 16.40, p < 0.001）。初诊时无DKA的患者的HbA1c逐年下降幅度更陡峭（β = ?0.052%/年, 95% CI ?0.077 至 ?0.028, p < 0.001），而有DKA的患者下降幅度较缓（β = ?0.026%/年, 95% CI ?0.047 至 ?0.005, p = 0.014）。诊断年龄组：日历年与诊断年龄组的交互作用高度显著（χ2(2) = 120.55, p < 0.001）。分层分析揭示了不同的轨迹：0-6岁组未显示显著的逐年改善（β = ?0.002%/年, p = 0.848），而6-12岁组（β = ?0.039%/年, p < 0.001）和12-18岁组（β = ?0.084%/年, p < 0.001）均显示出显著且逐渐更陡峭的改善。因此，尽管诊断年龄在12-18岁的青少年在整个随访期间始终具有最高的绝对HbA1c水平，但他们也显示出最大的长期改善幅度。最佳血糖控制（HbA1c <7.0%）的达标情况：在测量水平（每次HbA1c就诊一个观测值）进行的GEE分析表明，研究期间达到HbA1c <7.0%的几率呈现统计学意义上的逐年增加（OR = 1.029/年, 95% CI 1.011–1.047, p = 0.002），表明每增加一个日历年，达到血糖目标的几率增加2.9%。描述性地看，年度达标率从2007年的14.1%增加到2021年的28.7%，并在2023年保持在25.3%（图4）。然而，根据补充性Kendall’s tau分析应用于年度汇总数据，年度达标率的总体趋势未达到统计学显著性（τ = 0.16, p = 0.29），这可能反映了每年符合条件的患者比例存在年际变异。图4 2000至2023年最佳HbA1c（<7.0%）的年度达标率。柱状图及叠加线表示每年HbA1c测量值（测量水平）低于7.0%的比例。GEE分析在测量水平进行，采用可交换相关结构以考虑患者内的重复测量；OR = 1.029/年（95% CI 1.011–1.047, p = 0.002）反映了每年给定HbA1c测量值低于7.0%几率的变化。根据Kendall’s tau，年度汇总趋势未达到统计学显著性（τ = 0.16, p = 0.29）。糖尿病技术的采纳情况：在马偕儿童医院，CGM的采纳从2020年到2023年大幅扩大，处方的CGM传感器数量从2020年的193个增加到2023年的1,208个。使用长效胰岛素类似物的T1D患者比例从2018年的14.9%上升至2023年的71.4%。讨论部分总结：在这项针对台湾两个中心688名T1D儿童青少年的23年纵向研究中，研究人员在调整了糖尿病病程、性别、DKA状态和年龄组后，证明了HbA1c水平随时间推移呈现统计学意义上的显著下降（β = ?0.037%/年, p < 0.001）。重要的是，正式的交互作用检验揭示了改善速率在性别、初诊时的DKA状态以及诊断年龄组之间存在显著差异。在队列中观察到的总体下降趋势与苏格兰、澳大利亚、德国/奥地利以及多国登记研究报告的长期改善一致（6, 8, 9, 28）。然而，与记录2010年至2018年间HbA1c从8.0%上升至8.5%的美国登记研究形成对比（29），本队列显示了持续的改善——这表明护理协调、技术可及性和保险覆盖的差异可能导致国家间趋势的分歧（29）。本研究最具临床新颖性的发现是日历年与亚组成员身份之间的显著交互作用。女性患者改善速度快于男性（β = ?0.048 vs. ?0.023%/年；交互作用p = 0.002）。这种模式可能反映了女性对结构化糖尿病教育、CGM反馈和多学科护理计划的反应性更高。先前文献一致记录了青春期女性基线HbA1c较高（7, 11-14, 30）。这种性别差异可归因于多种因素，包括青春期激素变化、胰岛素需求增加、社会心理压力、体重增加和自我管理行为。此外，青春期女孩比男孩更可能出现更高的体重指数（BMI）、血脂异常、糖尿病酮症酸中毒，并在该时期住院风险增加（10, 12, 30-32）。本研究及其他研究中缺乏按青春期状态分层，可能削弱了潜在的性别相关差异，可能掩盖了女性在青春期后出现的HbA1c水平恶化（33-35）。同样，初诊时无DKA的患者比有DKA的患者显示出更显著的逐年改善（β = ?0.052 vs. ?0.026%/年；交互作用p < 0.001）。初诊时无DKA的患者可能代表诊断更早、监测更密切或健康素养更好的群体，使他们能更好地受益于护理的渐进式改善。年龄组交互作用（p < 0.001）产生了一个反直觉但具有临床重要性的结果：12-18岁组显示出最陡峭的改善速率（β = ?0.084%/年），而0-6岁组则无显著变化（β = ?0.002%/年, p = 0.848）。这表明研究期间血糖控制的长期改善集中在学龄和青少年患者身上——这些年龄组最有可能受益于CGM使用增加、胰岛素类似物改进以及结构化自我管理教育（9, 36-38）。最年幼年龄组缺乏可衡量的改善可能反映了几种因素。首先，可能存在天花板效应，因为较年幼的儿童通常比青少年达到更低的基线HbA1c水平，留下的进一步改善空间有限（39, 40）。其次，6岁以下儿童的糖尿病管理完全依赖照护者，这可能限制了某些依赖患者自主性或自我管理技能的干预措施的影响（21, 39）。第三，不同年龄组在技术采纳和使用上存在差异模式（37, 41）。尽管CGM在幼儿中的使用已大幅增加，但该年龄组面临独特挑战，包括不可预测的饮食模式、多变的身体活动、高血糖变异性以及无法识别或传达低血糖症状，这些都可能削弱技术进步的益处（38, 42）。此外，由于对严重低血糖和神经发育风险的担忧，幼儿的血糖目标历来较为保守，尽管当代证据支持对该人群也实施更严格的控制（38, 39, 43）。家庭动态和父母参与模式在代谢结局中也起着关键作用，其影响可能超过治疗方式本身（21, 39, 44）。这些发现强调了年龄特异性干预在儿童1型糖尿病护理中的重要性，并值得进一步研究以优化所有发育阶段的血糖结局。论文中提到的观察到的改善的合理背景贡献因素包括2010年NHI将SMBG纳入报销、2017年CGM覆盖以及2016年起新型基础胰岛素类似物的引入。其他研究的证据已证明SMBG频率增加与HbA1c降低相关（45），以及CGM使用与血糖控制改善相关（46, 47）。研究人员的机构数据证实了CGM采纳（2020年193个传感器至2023年1,208个）和长效胰岛素类似物使用（2018年14.9%至2023年71.4%）的大幅增加。然而，由于这些发展同时发生且缺乏对照设计，它们的个体贡献无法被正式分离，研究结果应被解释为描述人群层面的长期趋势，而非将任何具体干预归因于因果关系。对二元结局（HbA1c <7.0%）的GEE分析表明，年度目标达标几率呈现统计学意义上的显著增加（OR = 1.029/年, p = 0.002）。达到目标的HbA1c测量比例从2007年的14.1%增加到2021年的28.7%。这一改善虽然具有临床意义，但仍显著低于高技术登记研究报告的比例，如Swediabkids（57.1%）或捷克?ENDA登记（53.6%）（9）。研究人员队列中相对较低的胰岛素泵（CSII）利用率——部分原因是NHI未将胰岛素泵纳入报销——可能部分解释了这一差距。最近CGM采纳的增加令人鼓舞，如果得以持续并结合未来的泵报销，可能会加速目标达标率。论文结论翻译：在23年期间，台湾两家马偕相关中心的T1D儿童青少年HbA1c水平呈现统计学意义上的显著下降趋势，这与糖尿病技术的逐步采纳和NHI政策扩展同步发生。正式的交互作用检验识别出改善速率存在显著异质性：女性患者和初诊时无DKA的患者改善更快，并且12-18岁年龄组——尽管保持着最高的绝对HbA1c水平——显示出最陡峭的逐年下降。最年幼（0-6岁）组未显示出显著的长期改善，突显了一个可能需要靶向管理策略的亚组。根据GEE分析，HbA1c测量值低于7.0%的比例显著增加，但仍低于西方高技术登记研究报告的比例，指明了对扩大胰岛素泵治疗可及性以及持续NHI对CGM支持的持续需求。未来的研究应旨在收集关于技术使用、青春期状态和社会经济因素的全面纵向数据，以进一步阐明该人群血糖改善的驱动因素。尽管在回顾性设备追踪方面存在局限性，HbA1c水平的长期下降与全球向精准糖尿病管理的转变相一致。这些改善与CGM和CSII的机构逐步采纳同步发生——这些背景发展是所观察趋势的生物学合理贡献者，但其个体效应在该观察性框架内无法被正式分离。研究人员主张广泛实施这些技术作为标准儿科护理。在台湾，持续的保险覆盖以确保普遍可及性，对于缩小临床目标与现实世界结果之间的差距至关重要。此外，这些观察结果可能为那些在糖尿病技术进步方面处于早期阶段的国家改善儿童糖尿病护理提供一个有价值的框架。