《Artery Research》：One Size Does Not Fit All: From Blood Pressure Reduction to Personalised Modulation of Arterial Stiffness in Hypertension—An Extended Review Resulting From the ARTERY Career Development Lecture Award 2025
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本文是基于2025年ARTERY职业发展讲座奖（西班牙瓦伦西亚）而撰写的扩展综述，反映了一位临床学术药剂师在血管生理学、药理学和转化高血压研究交叉领域的科研轨迹。研究从博士阶段关于钠和体液稳态的早期机制研究开始，旨在理解可测量的生物信号背后的事件如何导致超越血
本文是基于2025年ARTERY职业发展讲座奖（西班牙瓦伦西亚）而撰写的扩展综述，反映了一位临床学术药剂师在血管生理学、药理学和转化高血压研究交叉领域的科研轨迹。研究从博士阶段关于钠和体液稳态的早期机制研究开始，旨在理解可测量的生物信号背后的事件如何导致超越血压本身的血管损伤。后续的转化和人群水平研究则聚焦于量化动脉僵硬度的压力非依赖性调控，并重新定义降压药物对血管壁的“类效应”。
本综述旨在强调动脉僵硬度作为一种统一的病理生理机制和治疗靶点，并论证超越“一刀切”的血压降低方法对于减缓血管损伤进展、解决种族不平等问题以及最终改善心血管结局至关重要。
**2 早期机制问题：钠、RAAS与血管壁**
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血压调节中起核心作用，大多数降压药物类别均直接作用于或功能上调控该系统。钠和体液稳态是RAAS激活和高血压发展的主要因素，过量钠摄入与血压升高之间的关联已得到充分证实。然而，其血管效应不仅限于血流动力学负荷，还涉及血管壁内的分子和细胞通路。
研究人员早期的博士转化工作专注于常规处方的降压药物（特别是利尿剂）及其对RAAS的影响。与RAAS抑制剂不同，利尿剂的作用机制更为复杂，其特征是最初减少血浆容量并持续降低外周阻力。研究发现，尽管具有显著的降压效果，RAAS仍存在持续激活。这一发现与所有类型的利尿剂一致，表现为肾素和醛固酮水平升高以及血清钾降低。这项工作暗示，尽管降低了血压，神经激素激活依然持续，并引出了“血压降低并不总等于血管保护”的概念。
RAAS是一个复杂的信号网络，血管紧张素II主要通过两种受体亚型AT1和AT2发挥其作用。血管紧张素II明确的生理作用（血管收缩、醛固酮分泌以及钠水潴留）主要由AT1受体介导。该通路的激活导致高血压、内皮功能障碍、血管重塑和终末器官损伤——所有这些都促进动脉僵硬度增加。相反，AT2受体的刺激则与抗血栓、抗炎和利钠作用相关。因此，RAAS激活的整体影响取决于AT1和AT2受体信号传导的相对平衡，它们对心血管生理学产生相反影响。
钠潴留和钠超负荷也与压力非依赖性血管损伤有关。过量的膳食盐摄入是高血压发展的主要贡献因素，并与水潴留、全身外周阻力增加、内皮功能障碍以及自主心血管调节紊乱有关。细胞外液容量扩增抑制肾素分泌，这构成了“低肾素、盐敏感性”高血压表型的特征，该表型在非洲裔加勒比患者中尤为普遍，他们通常高血压更严重且更易发生靶器官损伤。
这些早期机制研究表明，高血压和动脉僵硬度之间存在复杂关系，二者常相互影响。这项工作为进一步转向降压治疗反应的生物标志物研究提供了依据，并更好地理解血管壁层面发生的情况，从而超越单纯的血压降低，为制定更个性化和公平的治疗策略提供信息。
**2.1 开发转化工具：细胞与功能生物标志物**
钠和RAAS激活均可在血压降低之外单独损害血管壁的概念，促使研究人员提出了一个基本问题：“在血管壁层面发生了什么，且能在临床实践中常规测量？”临床环境中使用的典型测量指标（如臂部血压）无法捕捉到导致动脉损伤和驱动僵硬度的生物学过程。当时尚未在人类中存在经过临床验证的细胞水平盐损伤生物标志物，但提出了一种通过评估红细胞糖萼对钠的敏感性（eGCSS）来量化长期钠损伤效应的方法，该测试此前被称为“盐血液检测”。
血管内皮包含两种盐敏感屏障：内皮糖萼，渗透失活的钠在此结合；以及内皮细胞膜，其中包含钠通透性通道。带负电的内皮糖萼反映了内皮细胞的关键表面特性，并有助于血管钠缓冲。持续的钠超负荷会逐渐损害糖萼，升高的血浆钠浓度破坏内皮细胞和红细胞的负电表面层，从而降低钠缓冲能力。糖萼电荷的丧失改变了红细胞-内皮相互作用，并影响红细胞沉降行为。与此同时，钠潴留导致细胞外液扩张，抑制肾素分泌，并产生特征性的低肾素高血压表型。
基于这一概念，在博士后期进行的转化工作评估了一种市售的盐血液检测，以量化钠诱导的红细胞行为改变，作为血管对钠超负荷易感性的间接标志物。这种方法旨在捕捉个体间在细胞水平上对钠的生物敏感性。在一项由85名参加高血压诊所的患者组成的队列中，盐血液检测值与肾素状态以及尿白蛋白-肌酐比值（微血管损伤的标志物）均相关。尽管臂部血压或其他常规心血管风险因素（包括身体成分）没有差异，但红细胞糖萼钠敏感性评分较高的个体表现出较低的血浆肾素浓度和较高的尿白蛋白-肌酐比值。这些初步数据表明，高血压中的钠潴留，特别是在低肾素表型背景下，与细胞膜损伤相关，这可能导致高血压介导的器官损伤（HMOD）。
**2.2 重新定义动脉僵硬度：压力非依赖性调控**
血压的脉搏分量是心血管风险的主要决定因素，它受主动脉和大动脉僵硬度的强烈影响。这种僵硬度反映了平均动脉压（MAP）（作为持续扩张负荷）和定义血管壁应力-应变关系的机械特性的综合效应。血管张力可以独立于MAP调节肌性动脉的动脉僵硬度。然而，评估主动脉中的这种效应具有挑战性，因为改变血管张力的干预措施通常也会改变全身血压。既往研究提示，大动脉僵硬度可能受自主神经系统影响而独立于血压。但在实践中，一个关键限制是血压通常同时发生变化，且变化方向通常与僵硬度反应相同，这使解释变得复杂。
基于这一概念，研究人员进行了一项研究，调查使用调节自主神经系统的干预措施在原发性高血压患者中动脉僵硬度（通过颈动脉-股动脉脉搏波传导速度，cfPWV测量）的变化。参与者接受基线评估，然后进行下肢静脉闭塞（LVO）和设备引导呼吸（DGB），并在一个亚组中使用硝苯地平（钙通道阻滞剂）。LVO是一种由研究部门开发的新技术，旨在使用低压大腿袖带充气在生理范围内诱导孤立的前负荷降低。简而言之，将气动袖带置于大腿并充气至压力高于舒张压但低于收缩压的臂部血压水平。这导致腿部静脉血液淤积，心输出量减少，并反射性激活交感神经，同时仅产生极小的全身血压变化。
DGB设备包括一个呼吸传感器和耳机，为参与者提供反馈。在DGB干预期间，分析呼吸频率和模式，并生成反馈声音以延长每次呼吸的呼气相并将呼吸频率降低至每分钟10次以下。这立即抑制了肌肉交感神经活动并适度降低了血压。
在同时接受两种干预的45名参与者（n=19使用硝苯地平）中，LVO对心率或舒张压无显著影响，但导致收缩压和MAP小幅但显著的降低，分别为3.9（2.1–5.6）mm Hg和1.3（0.2–2.5）mm Hg，而cfPWV增加了1.0（0.7–1.3）m/s。
相比之下，DGB引起收缩压和MAP更大幅度的降低，分别为10.5（8.6–12.4）mm Hg和6.8（5.4–8.2）mm Hg，同时心率和舒张压也分别降低了3.9（2.2–5.7）次/分和4.7（3.3–6.1）mmHg，而cfPWV降低了1.2（0.9–1.4）m/s。与DGB相比，硝苯地平降低MAP更为显著（13.4 (10.2–17.7) mm Hg; P = 0.009），然而尽管血压降低幅度更大，硝苯地平降低cfPWV的程度小于DGB（0.5 (0.1–1.0) m/s; P = 0.022）。
这项小型干预研究表明，在急性情况下，大动脉的僵硬度可以独立于血压进行调节，并提示这或许可以作为一个治疗靶点，以识别那些能从降低交感神经活动中获益的患者，从而在单纯血压降低所能达到的效果之外，为动脉僵硬度提供额外益处。
**2.3 量化类效应：荟萃分析与跨壁压**
工作的下一阶段将这些概念扩展到人群，并研究药物诱导的变化如何影响动脉僵硬。作为一位对血压管理药理学探针感兴趣的临床学术药剂师，研究人员希望阐明不同降压药物在降低血压效应之外，能在多大程度上调节动脉僵硬度。鉴于PWV的预后重要性，确定降压治疗对降低PWV是具有特定效应，还是仅通过降低作用于扩张血管壁的血压来介导，同样至关重要。
研究人员对MEDLINE、EMBASE和Cochrane图书馆对照试验中心注册库进行了系统检索，进行了一项系统评价和荟萃分析，纳入了研究降压药物对脉搏波传导速度影响的（1）随机对照试验；（2）包括高血压受试者；（3）包括降压治疗（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂（ACE抑制剂/ARB）、β受体阻滞剂（BB）、钙通道阻滞剂（CCB）和利尿剂或安慰剂）；以及（4）治疗前后测量血压和PWV的研究。主要结局指标是每种降压药物类别/安慰剂对PWV的平均差值。在一项包含83项研究、6200名受试者的荟萃分析中，研究人员发现所有降压药物类别均导致PWV显著下降，且其幅度在药物类别间存在显著差异，ACE抑制剂/ARB的降幅最大，利尿剂最小。即使在调整了MAP变化后，PWV仍主要由ACEi/ARB和CCB降低，且类别间存在显著差异。在荟萃回归分析中，ΔPWV和ΔMAP显著相关，即使调整了适当的协变量，MAP每降低10 mmHg，PWV变化为0.58 m/s（95% CI, 0.36–0.89 m/s per 10mmHg, P < 0.001）。
这项工作强调，降压治疗减少大动脉僵硬度的大部分效应是由MAP降低所解释的，但也有一些证据表明存在类别特异性效应。这些在血压降低之外影响动脉僵硬度的类别特异性差异背后的机制可能是多方面的。例如，ACEi和ARB通过减弱血管紧张素II介导的AT1受体激活，从而减少血管平滑肌肥大和胶原交联。这些独立于扩张压力而使血管壁僵硬的结构性变化可能是其机制原因。CCB降低血管平滑肌张力，并可能对血管壁发挥额外的抗炎作用。最后，利尿剂与代偿性RAAS激活相关，这可能部分抵消血压降低之外的结构益处。大部分机制解释仍属推测，需要专门的长期试验证据。这一点很重要，因为降压药物类别特异性的降低PWV效应可能随时间增长，并与更好的长期结局相关，但这需要在长期试验中加以验证。
同时，进行了一项干预研究，以评估在通过呼吸动作调节跨壁压（TMP）期间的胸主动脉PWV。从Guy's and St Thomas'医院高血压诊所招募了99名受试者，通过执行Valsalva和Müller动作调节胸主动脉周围的TMP，并使用超声评估胸主动脉PWV。基线MAP和主动脉PWV（aPWV）分别为91.6 ± 11.8 mm Hg和5.90 ± 1.38 m/s。aPWV的变化与TMP的变化密切相关，TMP每变化10 mmHg，PWV变化0.58 m/s（95% CI, 0.45–0.7 m/s per 10 mm Hg; P < 0.0001）。
综合来看，这些研究表明，急性跨壁压降低伴随的PWV降低，可用于预测对MAP降低的PWV反应。TMP的急性降低提供了一个个体内部的估计，用于衡量测量到的僵硬度中有多少归因于当前扩张压力而非固定的结构性血管壁改变——这反映了降压治疗长期降低MAP的机制。这或许可被用作一种测试，以识别那些僵硬度升高能通过降压治疗有效降低的群体或个体。
**2.4 扩展框架：种族与HMOD**
高血压患病率和严重程度存在明确的种族差异，至少部分归因于复杂的遗传、环境和基因-环境相互作用。例如，非洲和非洲裔加勒比血统的人比欧洲血统的人更早发生高血压疾病，并承受更高的高血压介导器官损伤（HMOD）负担。虽然当前高血压指南承认HMOD在临床决策中的重要性，但对系统性评估提供的指导有限。尽管高血压负担和结局的差异已有充分文献记载，但种族在塑造HMOD的患病率、严重程度和模式方面的作用仍不明确。
在一项针对654名在Guy's and St Thomas'医院NHS基金会信托高血压门诊确诊为原发性高血压的成人（>18岁）的横断面研究中，研究人员发现，按性别和种族分层后，黑人男性（152 ± 19/93 ± 14 mm Hg）和黑人女性（148 ± 19/91 ± 11 mm Hg）的血压高于白人。同样，黑人男性和女性的cf-PWV也高于白人，且肾脏损伤患病率显著更高（黑人男性为34.2%，而白人男性为14.3%）。
与此同时，在整个人群中，醛固酮水平与cf-PWV之间存在正相关性，并且在种族分层后，醛固酮与cf-PWV之间的相关性仅在黑人个体中持续存在。这项工作突显了在评估HMOD时需要考虑种族、性别和醛固酮水平，并且可能更深入地了解种族和性别如何与肾素-血管紧张素系统激活相互作用，有助于支持更个体化的高血压治疗和更有针对性的预防策略。
**2.5 由职业发展塑造的未来方向**
基于对高血压和高血压相关动脉僵硬度的机制、转化和人群水平的见解，研究人员计划继续研究个性化干预措施，将生物标志物引导的治疗与量身定制的依从性支持相结合。早期识别高风险个体，结合更及时和有针对性的干预，可以提供更好的HMOD（尤其是血管领域）保护。然而，重要的是高血压管理要超越“一刀切”的方法，认识到患者在治疗反应生理差异——包括不同药物类别降低血压与降低动脉僵硬度的程度——以及影响治疗依从性的因素方面各不相同。通过将每个患者视为独特的个体，研究人员的工作旨在提高高血压护理和心血管疾病风险的公平性，并将机制理解转化为个性化且实用的策略，以改善临床实践中的结局。
**3 结论**
高血压是一种具有生物学异质性的疾病，仍然是驱动动脉僵硬化的最大因素之一。然而，动脉僵硬度也可以通过血压非依赖性机制进行修饰，这为更精确和个性化的干预提供了潜力。超越高血压管理的“一刀切”方法，根据个体生物学和影响治疗依从性的多样因素来调整治疗决策，可以促进更好的心血管结局并增强护理公平性。研究人员感谢ARTERY协会授予2025年职业发展讲座奖，该奖项提供了促进合作、无与伦比的平台来分享迄今为止的研究成果，并推动其在个性化高血压护理方面的研究。
