CircSPARC通过HNRNPC–EPN2剪接轴促进食管鳞状细胞癌的发展，该轴能够激活Wnt/β-Catenin信号通路

《Molecular Cancer》：CircSPARC promotes esophageal squamous cell carcinoma through an HNRNPC–EPN2 splicing axis that activates Wnt/β-Catenin signaling

　　

摘要

背景

Wnt/β-连环蛋白信号通路的持续激活是食管鳞状细胞癌（ESCC）进展的关键驱动因素。环状RNA（circRNAs）已被证明是癌症中致癌信号传导的重要调节因子。然而，circRNAs如何促进ESCC中Wnt/β-连环蛋白信号通路的持续激活目前尚不明确。

方法

通过对自我测序的circRNA数据集和公共circRNA数据集的整合分析，发现circSPARC在ESCC中的表达水平升高。通过体外和体内实验评估了circSPARC对细胞增殖、迁移和侵袭的影响。利用RNA pull-down、RNA免疫沉淀（RIP）、可变剪接分析、RNA反义纯化（RAP）以及细胞表面蛋白生物素化等技术，阐明了circSPARC在ESCC中异常激活Wnt/β-连环蛋白的分子机制。

结果

本研究发现了一个由circRNA介导的可变剪接途径，该途径促进了Wnt/β-连环蛋白信号的激活和ESCC的进展。circSPARC与HNRNPC（一种参与RNA处理的异质核核糖核蛋白）相互作用，抑制了具有肿瘤抑制作用的epsin 2（EPN2）的长转录本，从而阻碍了Wnt受体frizzled 7（FZD7）通过clathrin介导的内吞作用进行降解。这种相互作用导致Wnt/β-连环蛋白持续激活，进而促进ESCC的进展。相反，EPN2长转录本的表达可以恢复circSPARC沉默所诱导的Wnt/β-连环蛋白信号抑制作用，并在体外和体内均抑制ESCC细胞的恶性转化。临床研究表明，ESCC组织中circSPARC的表达水平升高与患者预后不良相关。

结论

这些发现揭示了一个由circSPARC-HNRNPC-EPN2组成的轴，该轴通过一种不依赖于突变的机制驱动Wnt/β-连环蛋白的持续激活。针对高circSPARC表达的肿瘤进行靶向治疗是一种有前景的治疗策略。