AcTor是一种新型的mTOR激活剂，能够增强ixazomib的治疗效果，用于急性髓系白血病的治疗

《Molecular Cancer》：AcTor, a novel mTOR stimulator, potentiates ixazomib for the treatment of acute myeloid leukemia

　　

摘要

背景

mTORC1的活性具有致癌性。然而，在化疗的作用下，抑制mTORC1反而具有细胞保护作用。mTOR的抑制需要完整的结节性硬化症复合体（TSC），该复合体由TSC1、TSC2和TBC1D7组成。目前还缺乏能够通过阻断TSC来激活mTOR的小分子。

方法

我们利用计算机模拟（in silico）对接技术和药物化学方法合成了AcTor，这是一种潜在的首创TSC2抑制剂。由于抑制TSC2会提高细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性，因此我们将AcTor与蛋白酶体抑制剂ixazomib（IXZ）联合用于多种癌细胞类型中。

结果

在多种急性髓系白血病（AML）细胞系和原发性患者样本中观察到AcTor增强了IXZ的细胞毒性作用。这种组合导致线粒体呼吸能力下降、线粒体膜电位丧失、活性氧（ROS）积累以及细胞凋亡。在耐药性AML中，这些效应更为显著。转录组分析显示，AcTor单独使用时会诱导合成代谢和氧化磷酸化过程，而AcTor/IXZ组合则将信号通路导向与应激相关的、促进细胞凋亡的转录状态，包括p53通路相关特征。体内实验表明，AcTor/IXZ组合能够减轻AML负担、减少白血病母细胞和干细胞的数量，并在复发后仍保持疗效。在携带TP53突变的患者来源的异种移植模型中，该组合的疗效同样显著，甚至超过了现有标准治疗方法。

结论

作为TSC2抑制剂，AcTor不应单独用于癌症治疗。当与蛋白酶体抑制剂联合使用时，AcTor的作用机制会引发AML细胞中的线粒体功能障碍，这种效应持久且具有广泛作用范围，不受TP53突变的影响，也不受常见临床抗AML药物耐药性的影响。