《Breast Cancer Research and Treatment》：Predictors of pathologic complete response in early-stage triple-negative breast cancer treated with neoadjuvant chemo-immunotherapy: a multi-institution study
编辑推荐：
关键信息显示，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合8个周期的新辅助化疗（NAC）可改善早期三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解（pCR）率和总生存期（OS）。然而，治疗反应的预测因素以及免疫治疗与替代NAC方案的联合效益尚不明确。本多中心研究旨在评
关键信息显示，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合8个周期的新辅助化疗（NAC）可改善早期三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解（pCR）率和总生存期（OS）。然而，治疗反应的预测因素以及免疫治疗与替代NAC方案的联合效益尚不明确。本多中心研究旨在评估一个多样化、真实世界队列中，临床因素和治疗变量与NAC联合帕博利珠单抗治疗后pCR的相关性。本项多机构回顾性研究分析了2021年7月1日至2023年12月31日期间，在三个医院系统确诊的早期TNBC患者。符合入组条件的患者接受了至少一个周期的NAC和帕博利珠单抗治疗。采用逻辑回归分析评估pCR的预测因素。纳入的374例患者中，pCR率为61.2%。该队列具有种族和民族多样性，29.1%的患者为非白人。近半数（48.4%）患者的体重指数（BMI）≥30，70例患者（18.7%）患有糖尿病。约三分之二（64.4%）的患者完成了8个周期的新辅助帕博利珠单抗治疗，72.5%的患者完成了8个周期的NAC。单因素分析显示，年龄小于55岁（p = 0.03）、无糖尿病史（p = 0.03）、高肿瘤分级（p = 0.005）、完成8个或以上周期的新辅助帕博利珠单抗（p = 0.04）以及完成8个周期的NAC（p = 0.03）与pCR相关。接受至少一个周期的蒽环类药物-环磷酰胺（p = 0.07）与pCR率有升高趋势。多因素分析显示，无糖尿病史（p = 0.03）和高肿瘤分级（p = 0.004）仍具有统计学显著性。本研究支持KEYNOTE-522方案在多样化、真实世界的早期TNBC患者群体中的应用。糖尿病患者实现pCR的可能性较低，提示葡萄糖代谢可能对化学免疫治疗耐药性产生影响。
**研究背景与问题**
早期三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、预后较差的乳腺癌亚型。KEYNOTE-522三期临床试验证实，在标准新辅助化疗（NAC）基础上联合帕博利珠单抗（一种程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂），可以显著提高患者的病理完全缓解（pCR）率并改善长期生存，这确立了新辅助化学免疫治疗在早期TNBC中的标准地位。然而，该试验人群的代表性有限（例如，黑人患者仅占4.5%，老年患者较少，且要求良好的器官功能），导致其在真实世界、多样化患者群体中的普遍适用性存在疑问。此外，对于预测哪些患者能从该疗法中获益的临床或生物标志物尚不明确，目前也缺乏指导临床决策的伴随诊断标志物。同时，KEYNOTE-522方案包含蒽环类、紫杉类和铂类药物，其化疗骨架是否均为必需，或存在优化空间（例如进行去强化治疗）也是一个未解之题。因此，开展一项基于真实世界多样化人群的研究，以评估临床因素和治疗变量与pCR的相关性，对于优化患者选择和治疗策略具有重要意义。
**研究设计与关键方法**
研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，旨在探索接受NAC联合帕博利珠单抗治疗的早期TNBC患者中与pCR相关的关键临床和治疗因素。研究样本来源于美国三家大型医疗机构（City of Hope综合医学中心、德克萨斯大学西南医学中心和帕克兰纪念医院）在2021年7月1日至2023年12月31日期间确诊的早期TNBC患者队列。研究的主要技术方法包括：通过人工审阅电子病历系统进行数据收集，收集内容涵盖人口统计学信息、肿瘤病理特征（根据美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学院（CAP）指南定义TNBC）以及新辅助治疗方案详情。pCR被定义为手术标本中乳腺原发灶和腋窝淋巴结均达到无浸润性癌残留（即ypT0/Tis和ypN0）。统计学分析采用逻辑回归模型，在单因素和多因素分析中评估与pCR相关的临床、肿瘤和治疗变量。此外，研究还通过Kaplan-Meier方法估算并比较了达到pCR与未达到pCR患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。
**主要研究结果**
**1. 患者基线特征与pCR率**：研究最终纳入374例患者，整体pCR率为61.2%，与KEYNOTE-522试验报告的64.8%相近。该队列具有多样性：中位诊断年龄51.6岁，29.1%为非白人，34.5%为西班牙语裔/拉丁裔，近半数患者肥胖（BMI≥30），近五分之一患者合并糖尿病。大多数患者（94.6%）为临床II期或III期疾病。这些特征（如更高的年龄、更多的合并症、更高的疾病分期）相较于KEYNOTE-522试验人群更贴近真实世界临床实践。
**2. pCR的相关预测因素**：单因素分析显示，年轻（<55岁）、无糖尿病史、高肿瘤分级（3级）、完成8个周期帕博利珠单抗以及完成8个周期NAC的患者，其pCR率显著更高。在接受至少一个周期蒽环类药物-环磷酰胺治疗的患者中，也观察到pCR率升高的趋势。在调整了其他因素后的多因素分析中，**无糖尿病史**（比值比（OR）1.81；95%置信区间（CI），1.06–3.11；p = 0.03）和**高肿瘤分级**（OR 2.47；95% CI，1.34–4.55；p = 0.004）被确认为pCR的独立预测因素。其他因素如种族、BMI、高血压、高脂血症、疾病分期以及雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）低表达状态（1-10%）与<1%相比，均未显示与pCR有显著关联。
**3. 糖尿病与治疗反应**：对糖尿病患者的进一步分析发现，与无糖尿病者相比，糖尿病患者年龄更大、肥胖率更高、合并高血压和高脂血症更多、淋巴结病变更晚期，并且更少完成足量的紫杉类药物治疗，接受的蒽环类药物-环磷酰胺周期也更少。这提示合并症可能通过影响治疗耐受性或直接的生物学机制（如代谢炎症、胰岛素/IGF通路激活、肿瘤微环境改变导致T细胞功能受损）而降低治疗反应。
**4. 生存结局**：中位随访23.7个月，达到pCR患者的18个月EFS率为95.4%，显著优于未达到pCR的患者（83.6%）。大多数复发事件（79.2%）发生在手术时存在残留病灶的患者中。这强化了pCR作为重要预后指标的价值，并为达到pCR的患者在辅助治疗阶段进行治疗去强化（例如，探索停止辅助帕博利珠单抗的可行性，如正在开展的OptimICE-pCR试验）提供了依据。
**讨论与结论总结**
该多中心真实世界研究证实，KEYNOTE-522方案（NAC联合帕博利珠单抗）在多样化、具有更多合并症和更晚期疾病的早期TNBC人群中仍然有效，实现了与关键临床试验相近的pCR率。研究最重要的发现是，基线合并糖尿病是预测pCR的不利因素，这突显了患者的代谢健康状态可能显著影响化学免疫治疗的疗效。潜在的机制包括糖尿病相关的代谢紊乱可能通过改变肿瘤微环境和免疫功能来促进治疗抵抗。研究还观察到不同种族间pCR率存在数值差异，提示医疗可及性、诊断时机及潜在的肿瘤生物学差异可能是影响因素。此外，研究结果支持完成足够周期的治疗对于优化疗效的重要性，并指出蒽环类药物在联合免疫治疗中的潜在关键作用。作者最后得出结论：这项多中心研究支持KEYNOTE-522方案在多样化、真实世界的早期TNBC患者中的有效性。患有糖尿病和低肿瘤分级的患者实现pCR的可能性较低。该研究强调了基线健康状况在影响乳腺癌治疗反应中的重要性，并提出了葡萄糖代谢可能对化学免疫治疗耐药性产生影响的可能性。
