《Infection》：Seven versus fourteen days for resistant bloodstream infections: what do we actually know? A scoping review
**目的** 近期的随机对照试验（RCT）已证实，对于由敏感病原体引起的血流感染（BSI），7天的抗生素治疗不劣于14天。该结论是否适用于由耐药病原体引起的BSI尚不明确。研究人员旨在通过耐药类别，绘制关于耐药BSI抗生素疗程现有证据的图谱，并确定在推荐采用更短疗程前必须解决的证据缺口。**方法** 本范围综述遵循Arksey和O’Malley框架，并按照PRISMA-ScR指南进行报告。检索PubMed数据库至2026年2月。纳入比较BSI抗生素疗程的RCT、荟萃分析和观察性研究。证据图谱覆盖五个耐药类别：产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌目、产碳青霉烯酶肠杆菌目（CPE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）以及多重耐药（MDR）非发酵革兰阴性菌。**结果** 研究人员共纳入28项研究：6项RCT（5182名患者，包括BALANCE先导研究）、6项独立的荟萃分析、15项观察性研究以及1项BALANCE试验的事后亚组分析。所有四项确定性RCT和所有六项荟萃分析均确认了7天疗法对于敏感BSI的非劣效性；但无一进行针对多重耐药菌（MROs）的耐药分层亚组分析。唯一一项专门针对MRO的RCT（OPTIMISE，2024）在计划入组382名患者中仅入组103名后即被叫停。观察性数据——包括Le Berre等人（379例ICU中产ESBL肠杆菌科BSI）（Le Berre et al. in Antibiotics (Basel) 14, 2025）、Soto等人（183例CRE BSI）（Soto et al. in Clin Infect Dis 78:27–30, 2024）、Bahrs等人（219例VRE BSI）（Bahrs et al. in Clin Microbiol Infect 29:200–207, 2023）和Gajdos等人（EUROBACT-2，550例医院获得性BSI）（Gajdos et al. in Intensive Care Med 51:518–528, 2025）——均未发现更短疗程带来额外损害，但这些研究本身均因统计效力不足而无法确立非劣效性。对于五种预设的耐药类别中的每一种，证据要么缺失，要么不足以进行亚组分析，要么来自统计效力不足的观察性研究。**结论** 当前的RCT和荟萃分析证据一致支持7天疗法对于由敏感病原体引起的无并发症BSI具有非劣效性。对于耐药BSI，初步的观察性数据令人放心但远非确定性证据。需要进行耐药分层的试验；BALANCE+平台试验和SHORTEN-2试验提供了最有希望的前进路径。
对于血流感染（BSI）的传统10-14天抗生素疗程数十年来主要基于惯例而非证据。这一情况已发生根本性改变。在2019年至2025年间，四项RCT——Yahav等人（604名患者）[2]、von Dach等人（503名患者，三臂设计）[3]、Molina等人（248名患者）[4]以及BALANCE试验（7个国家74家医院的3,608名患者）[5]——分别证实了7天与14天疗法在治疗敏感BSI时的非劣效性。六项独立的荟萃分析，包括一项贝叶斯分析（非劣效性概率为97.8%）[6]、一项针对尿路源性BSI的亚组综合分析（4,448名患者）[7]、一项确认信息量充分性的试验序贯分析[35]、一项同时包含革兰阴性和革兰阳性BSI的荟萃分析（4,790名患者）[36]，以及迄今为止最广泛的、包含新生儿试验的综合分析（5,505名参与者，11项RCT）[37]，均证实了这些结果。一项针对三项BALANCE试验前RCT的个体参与者数据（IPD）荟萃分析（1,186名患者）先前也显示了跨亚组的一致结果[38]。关于敏感革兰阴性菌BSI的疗程问题可以认为已基本解决。尚未解决的是这些发现是否可扩展至耐药病原体。尽管四项确定性RCT中的三项报告了多重耐药（MDR）病原体的流行率（Yahav：18.0% MDR；von Dach：5.0% 产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）；Molina：16.6% ESBL/AmpC），但均未进行耐药分层结局分析，Yahav等人除外，其报告的亚组分析显示MDR病原体患者结局无差异（风险差0.1；95% CI???0.17至0.18）[2,3,4]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌血症被明确排除。产ESBL菌、产碳青霉烯酶肠杆菌目（CPE）、VRE和MDR非发酵菌要么缺失，要么比例未知。唯一一项专为MDR革兰阴性感染设计的RCT——OPTIMISE试验[8]——在计划入组382名患者中仅入组103名后即被叫停，使得问题悬而未决。一系列平行的观察性文献在更广泛的人群中探讨了更短疗程。其中几项研究包含了耐药菌（Sousa等人[9]、McAteer等人[10]和Giannella等人[11]的队列中产ESBL菌占14-17%），但均未按耐药性分层疗程结局。两项近期研究专门考察了耐药BSI：Le Berre等人（ICU中379例产ESBL肠杆菌科BSI）[12]和Soto等人（183例CRE BSI）[13]。两者均未发现显著差异，但均无足够效力确立非劣效性。本范围综述旨在首次系统性地绘制关于五大类耐药菌BSI抗生素疗程的证据图谱——包括存在哪些证据以及缺失哪些证据。研究人员的目标不是综合效应估计（这将为时过早），而是界定证据缺口的版图并确定未来研究应指向的方向。
**研究设计与框架** 研究遵循Arksey和O’Malley[14]的五阶段框架，并由Levac等人[15]完善，按照PRISMA-ScR清单[16]进行报告。选择范围综述而非系统综述，是因为目标是绘制证据缺口的范围，而非合并治疗效应——这正是Munn等人[17]推荐此方法的适应症。研究问题采用人群-概念-Context框架表述为：“关于医院环境中（Context）由抗菌素耐药病原体（Population）引起的BSI的最佳抗生素疗程（Concept），有哪些证据可用？”在检索前未在公共注册库中预先注册方案。PROSPERO不接受范围综述方案，在综述进行时也没有为此研究设计设立同等强制性注册库。研究问题、资格标准、检索策略和证据制图类别在2026年1月15日完成的内部方案中预先确定——即在2026年2月15日执行PubMed检索之前——并在综述过程中未作修改。该方案随后已存档于Zenodo以确保完全透明，可通过 https://doi.org/10.5281/zenodo.19641610 公开访问。读者如需直接访问也可向通讯作者索取。
**文献检索** 于2026年2月15日使用以下检索式检索PubMed：(“bloodstream infection” OR “bacteremia” OR “bacteraemia”) AND (“antibiotic duration” OR “duration of therapy” OR “treatment duration” OR “short course” OR “7 days” OR “14 days” OR “shorter”) AND (“gram-negative” OR “Enterobacteriaceae” OR “Enterobacterales” OR “resistance” OR “ESBL” OR “carbapenemase” OR “MRSA” OR “VRE” OR “multidrug-resistant”)。手工检索了纳入研究、荟萃分析和相关指南的参考文献列表。仅纳入英文出版物。与本范围综述的制图目标一致，仅使用了一个数据库。研究筛选过程见图1。图1的替代文本可能由AI生成。图1：研究筛选的PRISMA-ScR流程图。PubMed检索至2026年2月15日，并辅以参考文献列表手工检索。三项荟萃分析（Zhao等人、Prager等人、Liu等人）通过手工检索发现。BALANCE内部汇总分析[5]作为主要试验的一部分在文中引用，未单独计算；Ong等人[18]的事后亚组分析被计为一项单独的事后分析（n?=?1），计入总数28项纳入研究中，与六项独立的荟萃分析区分开。
**资格标准** 纳入：(1) 比较成人BSI抗生素疗程的RCT；(2) 此类RCT的荟萃分析；(3) 报告革兰阴性或革兰阳性BSI疗程相关结局的观察性研究，且使用了调整混杂因素的方法。排除仅限儿科的研究、比较抗生素选择而非疗程的研究，以及非BSI感染且无菌血症亚组的研究。两名独立研究者筛选了标题、摘要和全文。
**数据制图** 提取了研究设计、样本量、研究场所、病原体分布、耐药数据、疗程定义、结局和统计方法。证据图谱覆盖五个预设的耐药类别：产ESBL肠杆菌目、CPE、MRSA、VRE和MDR非发酵革兰阴性菌（包括难治性铜绿假单胞菌、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌）。未进行偏倚风险评估或荟萃分析综合，符合范围综述方法[14, 15, 17]。
**概述** 检索和筛选过程共纳入28项研究（图1）：6项RCT共纳入5,182名患者（4项确定性试验共4,964名患者[2,3,4,5]，OPTIMISE试验103名患者[8]，BALANCE先导试验115名患者[28]），6项独立的荟萃分析[6, 7, 35,36,37,38]，15项观察性研究[9,10,11,12,13, 19,20,21,22,23,24,25,26,27, 31]，以及1项BALANCE试验的事后亚组分析[18]。表1、表2和表3分别总结了RCT、观察性研究和荟萃分析。
**随机对照试验** 目前已发表六项关于BSI抗生素疗程的随机对照试验（表1）。其中四项——Yahav等人（2019，n?=?604）[2]、von Dach等人（2020，n?=?503）[3]、Molina等人（2022，n?=?248）[4]以及BALANCE试验（2025，n?=?3,608）[5]——是确定性的III期非劣效性试验，共招募了4,964名主要患有社区和医院获得性来源革兰阴性BSI的患者。所有四项试验均证明7天与14天疗法在各自的共同主要终点（90天死亡率或复合临床失败）上具有非劣效性，且均未报告支持更长疗程组的安全信号。
四项确定性RCT中有三项报告了多重耐药（MDR）病原体的流行率——Yahav等人：18.0% MDR [2]；von Dach等人：8.0% 产ESBL菌 [3]；Molina等人：16.6% 产ESBL/AmpC菌 [4]——但只有Yahav等人进行了预设的耐药分层亚组分析，结果显示MDR分离株患者的主要复合结局无差异（风险差0.1；95% CI???0.17至0.18）[2]。BALANCE试验排除了金黄色葡萄球菌菌血症，且未报告耐药革兰阴性分离株的比例[5]。在所有四项确定性试验中，产碳青霉烯酶肠杆菌目（CPE）、耐万古霉素肠球菌（VRE）和MDR非发酵菌要么缺失，要么比例未知。
BALANCE先导试验（n?=?115）[28]验证了可行性，但无足够效力进行比较性结局分析。OPTIMISE试验[8]是唯一一项专门为MDR革兰阴性BSI设计的RCT，招募了来自18个巴西ICU的危重患者；在计划入组382名患者中仅招募了103名（27%的目标）后即被叫停，未能证明非劣效性。意向性治疗（ITT）28天临床失败率（42.4% vs 44.7%；95% CI???21.3至16.7）在数值上令人放心，但鉴于置信区间过宽而信息有限，同时符合方案集（PP）分析提示7天组新发革兰阴性菌感染率更高（23.4% vs 3.6%）——这一发现将在下文进一步讨论。
**观察性证据：与耐药相关的发现** 关于BSI疗程的观察性文献现已包括15项研究，涉及超过8000名患者。虽然大多数研究旨在无论耐药性如何比较更短与更长疗程，但其中几项包含了与更短疗程对耐药菌是否安全相关的问题的数据。
一项跨研究的一致但从未达到统计学显著性的发现是，更短抗生素疗程与更少的耐药菌出现趋势相关。Chotiprasitsakul等人（2018年）在美国3个中心的770名患者的倾向匹配分析中，报告了更短疗程疗法与MDRGN（多重耐药革兰阴性菌）出现减少的趋势（OR 0.59；P?=?0.09）[20]。McAteer等人（2023年）在迄今为止最大的观察性研究（1,099名尿路感染相关菌血症患者，13%产ESBL菌）中发现，更短疗程在数值上耐药复发更少，尽管差异不显著（aOR 0.99；95% CI 0.52–1.87）[10]。虽然没有单个研究具有足够效力来检测此结局，但独立数据集中方向的一致性赋予了其生物学合理性。
Gajdos等人（2025年）使用国际EUROBACT-2队列（550名ICU医院获得性BSI患者）的逆概率加权（IPTW）分析发现，与长程治疗（14–21天）相比，短程治疗（7–10天）与28天治疗失败率降低相关（OR 0.64；95% CI 0.44–0.93）[24]。值得注意的是，短程组中存在17%的难治性革兰阴性菌，而长程组中存在36.6%。
观察性文献中有两个方法学主题与耐药BSI特别相关。首先，抗生素生物利用度的作用：Nelson等人（2017年）报告更短疗程总体上治疗失败率更高（HR 2.60；95% CI 1.20–5.53）[19]，但当分析仅限于接受静脉注射（IV）或高生物利用度口服药物的患者时，这种额外风险消失（HR 0.33）。McAteer等人证实了这一发现（生物可利用药物的aOR为0.76，而总aOR为2.54）[10]。其次，不朽时间偏倚的方法学挑战已通过目标试验模拟（Tingsg?rd等人[21, 22]）和克隆方法（Zuercher等人[23]，Evans等人[27]）得到解决。
**按耐药类别的证据图谱** 对于五个预设的耐药类别中的每一个，研究人员按层级总结证据，首先呈现随机数据（确定性RCT、先导试验和被叫停的试验），然后是观察性数据（前瞻性及回顾性队列研究、目标试验模拟和倾向加权分析）。明确说明了每项被引用研究的设计，以防止无意中将随机和非随机证据等同。
**产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌目** 原始研究中对β-内酰胺酶介导的耐药术语使用并不统一：Molina等人[4]报告了ESBL和AmpC产酶菌的总和（16.6%），Yahav等人[2]报告了一个复合MDR类别（17.9%），其中既包括ESBL也包括碳青霉烯耐药分离株，von Dach等人[3]仅报告了产ESBL菌（8.0%）；Le Berre等人[12]的设计则限定于产ESBL肠杆菌科。在原始研究合并表型的情况下，研究人员使用术语“ESBL/AmpC”；否则，保留作者使用的原始名称。
**随机证据** 四项确定性RCT中有三项报告了MDR流行率：Yahav等人[2]（RCT；18.0% MDR；耐药分层风险差0.1，95% CI???0.17至0.18），von Dach等人[3]（RCT；8.0% ESBL）和Molina等人[4]（RCT；16.6% ESBL/AmpC）。BALANCE试验[5]未报告耐药状态。OPTIMISE[8]（被叫停的RCT；n?=?103中12.2% ESBL）规模太小，无法进行亚组推断。
**观察性证据** Le Berre等人[12]——一项包含379名ICU产ESBL肠杆菌科BSI患者的回顾性多中心队列——发现≤7天与>7天疗程之间死亡率无显著差异（HR 1.65；95% CI 0.91–3.00），尽管点估计值偏向更长疗程。另有五项观察性研究[9,10,11, 20, 24]包含了14-17%的ESBL分离株，但未按耐药性分层结局。
**产碳青霉烯酶肠杆菌目（CPE）** **随机证据** 没有确定性RCT纳入或分层CPE患者。OPTIMISE[8]（被叫停的RCT）包含了10.8%的KPC产酶菌，但数量太少，无法得出CPE特异性结论。
**观察性证据** Soto等人[13]——一项在24家美国医院进行的、包含183名CRE BSI患者的回顾性倾向加权多中心队列——发现7–10天与14–21天疗程在30天复合结局上无差异（OR 1.21；95% CI 0.55–2.31）。美国感染病学会（IDSA）抗菌素耐药指南（2024）未对CPE BSI提供疗程建议[29]。
**耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）** **随机证据** 所有四项确定性RCT和BALANCE先导试验均明确排除了金黄色葡萄球菌菌血症。SAB7 RCT（NCT03596983）[30]正在进行中。
**观察性证据** Abbas等人[26]（回顾性单中心队列，n?=?530，17.7% MRSA）报告，在复杂性金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）中，>14天的疗程与生存改善相关（aHR 0.32；95% CI 0.16–0.64），但在无并发症SAB中则不然（aHR 0.85；0.41–1.78）。Evans等人[27]（回顾性队列，采用克隆方法解决不朽时间偏倚，n?=?587，15.7% MRSA）报告<10天疗程相比>18天疗程的28天死亡率更高（HR 1.74；95% CI 1.36–2.24），且与甲氧西林敏感性无显著交互作用（P?=?0.12）。
**耐万古霉素肠球菌（VRE）** **随机证据** BALANCE试验[5]纳入了约6.9%的肠球菌BSI，但未报告万古霉素敏感性。尚无RCT专门针对VRE BSI疗程。
**观察性证据** Bahrs等人[25]（IPTW调整的回顾性多中心队列，219名无并发症VRE菌血症患者）发现30天死亡率无差异（19.2% vs 22.0%；调整后OR 1.15；p?=?0.773），且短程组住院时间更短。Torres等人[31]（回顾性单中心队列，48名无并发症VRE菌血症患者）发现两组均无菌血症复发，死亡率相当（30天：30% vs 21.1%，p?=?0.41）。
**多重耐药（MDR）非发酵革兰阴性菌** **随机证据** 铜绿假单胞菌占BALANCE[5]分离株的4.7%（未按耐药性分层）。OPTIMISE[8]（被叫停的RCT）纳入了MDR铜绿假单胞菌（6.8%）和不动杆菌属；符合方案集分析提出了一个担忧，7天组新发革兰阴性菌感染率为23.4%，而14天组为3.6%。SHORTEN-2 RCT（NCT05210439）[32]专为铜绿假单胞菌BSI设计，覆盖西班牙30家医院，目前正在招募。
**观察性证据** 目前尚未发表专门针对MDR非发酵革兰阴性菌的观察性研究；相关数据嵌入在混合队列分析中（例如，Gajdos等人[24]报告短程组中有17%的难治性革兰阴性菌，长程组中有36.6%），但未按耐药表型分层。
**荟萃分析** 共检索到六项关于BSI抗生素疗程随机证据的独立荟萃分析（表3）。Lee等人（2025年）[6]对四项确定性RCT（4,795名患者）进行了频率学和贝叶斯综合分析，报告非劣效性的后验概率为97.8%。Luna等人（2026年）[7]综合了仅限于尿路源性BSI的证据（4,448名患者）。Zhao等人（2025年）[35]增加了一项试验序贯分析，证明死亡率信息量已达到。Prager等人（2025年）[36]将综合扩展至同时包含革兰阴性和革兰阳性BSI（4,790名患者）。Liu等人（2025年）[37]提供了迄今为止最广泛的综合分析（11项RCT，5,505名参与者），纳入了新生儿试验。Turjeman等人（2022年）[38]——一项三项BALANCE试验前RCT的IPD荟萃分析——先于BALANCE试验，已被BALANCE后的综合分析有效取代；在文中引用以求完整，但未制表。
至关重要的是，这六项荟萃分析均未对MDR病原体进行耐药分层的亚组分析。这并非方法学疏忽，而是基础试验的直接结果：由于确定性RCT要么排除了耐药分离株（如MRSA、CPE），要么以小且报告不精确的比例纳入它们，要么未报告耐药分层结局，因此所需的、用于合并MDR病原体亚组分析的单个研究数据根本不存在。因此，荟萃分析证据以高精度确认了7天疗法对于敏感BSI的非劣效性，但未提供关于耐药BSI的直接信息。这种缺失本身是本综述的主要发现之一，也是呈现于表4的证据图谱的主要动机。
**讨论** 本综述的核心发现是，在证据强有力的领域与亟需证据的领域之间存在差距。对于敏感革兰阴性菌BSI，7天疗法的依据建立在四项RCT、六项独立的荟萃分析和趋同的观察性数据基础上。对于耐药BSI——在疗程决策最关键也最不确定的领域——研究人员发现要么没有数据，要么来自效力不足的研究。并非无人尝试。OPTIMISE试验明确旨在填补这一空白，但在招募仅达目标样本量的27%后因招募缓慢而叫停[8]。ITT结果（42.4% vs 44.7%临床失败）令人放心，但置信区间（?21.3至16.7）过宽，无法得出任何结论。更令人担忧的是符合方案集分析发现7天组新发革兰阴性菌感染率更高（23.4% vs 3.6%）——无论这反映真实的生物学信号还是被叫停试验的不稳定性，这一结果都值得关注。
有一点方法学需要强调。在效力不足的研究中（无论是OPTIMISE、Le Berre还是Soto），未发现统计学显著差异不应被解释为等效性的证据。当应用于基线死亡率更高、治疗选择更少的群体中的临床决策时，这种“无证据”与“证据表明不存在”之间的区别尤为重要[8, 12, 13]。
关于耐药BSI的观察性证据倾向于令人放心的方向。Le Berre等人发现ICU中产ESBL菌BSI死亡率无显著差异，但点估计值（HR 1.65）实际上偏向更长疗程，且置信区间跨越了1[12]。Soto等人发现CRE BSI无差异（OR 1.21；95% CI 0.55–2.31），但仅183名患者的研究无法检测到临床重要差异[13]。
观察性文献中有两个主题在耐药BSI背景下值得关注。首先，生物利用度的作用：如果最佳疗程取决于抗生素的药代动力学特性[10, 19]，这对抗生素选择有限（通常缺乏高生物利用度口服选项）的耐药感染具有直接影响。其次，更短疗程与更少耐药菌出现的趋势[20, 23]对于已经定植或感染耐药菌的人群尤为重要。
临床医生今天面临的实际问题是：当使用活性药物和充分的感染源控制来治疗产ESBL大肠杆菌或产KPC肺炎克雷伯菌BSI时，7天是否足够？可以提出一个生物学上合理的论点，即疗程应取决于所选抗生素的活性而非耐药机制本身。但耐药BSI患者与敏感BSI患者在可能独立起作用的方面存在差异：他们往往年龄更大、合并症更多、更可能患有医疗保健相关感染、更可能接受过先前抗生素治疗。MERINO试验作为一个警示性例子，说明了体外活性如何未能预测临床结局[33]。重要的是，虽然严重免疫功能低下患者被系统性地排除在确定性RCT之外，但BALANCE试验确实纳入了超过1,900名ICU患者，并在预设亚组中证明了非劣效性。因此，证据缺口特别适用于严重免疫抑制患者，而非更广泛的危重患者群体。
**未来研究** 任何单一耐药类别的独立非劣效性试验每组大约需要4,000名患者。最现实的前进路径是BALANCE+适应性平台试验[34]，该试验可以将其现有的多中心基础设施纳入耐药分层疗程领域。SHORTEN-2试验[32]可能为铜绿假单胞菌BSI提供特定证据。同时，将四项具有耐药水平微生物学数据的确定性RCT的个体患者数据进行汇总，可以提供初步的耐药分层估计。
**局限性** 应注意几项局限性。研究人员仅检索了PubMed，辅以参考文献列表的手工检索；三项荟萃分析是通过手工检索而非主要数据库检索发现的。仅收录于Embase、CENTRAL或区域数据库的研究可能被遗漏。在检索前未在公共注册库中预先注册方案，研究人员认为这是根据PRISMA-ScR第5项要求的局限性。PROSPERO不接受范围综述方案；为缓解此问题，预设的内部方案随后已存档于Zenodo并获得永久标识符（https://doi.org/10.5281/zenodo.19641610），且在检索开始后未更改检索策略、资格标准和制图类别。未进行正式的偏倚风险评估，符合范围综述方法[14,15,16]。研究人员无法确定四项确定性RCT中耐药菌的流行率，因为此信息未被报告。仅纳入了英文出版物。
**结论** 当前的RCT和荟萃分析证据一致支持7天疗法对于由敏感病原体引起的无并发症BSI具有非劣效性，这一结论得到了六项独立荟萃分析和趋同的观察性数据的支持。对于耐药BSI，初步证据令人放心但非决定性：少数可用研究未发现更短疗程有明确损害信号，但均无统计学效力确立非劣效性。不应将此证据的缺失等同于等效性的证据。治疗耐药BSI的临床医生应逐案权衡病原体特征、感染源控制、临床反应、宿主因素和抗生素生物利用度。耐药分层疗程试验——最可行的路径是通过BALANCE+等平台试验架构以及SHORTEN-2等病原体特异性研究——是该领域当前所需的优先事项[32, 34]。
